使用生理学整体观点的早期目标导向疗法。 ANDROMEDA-SHOCK 研究 (ANDROMEDA)

使用生理学整体观点的早期目标导向疗法。 拉丁美洲的一项多中心研究：ANDROMEDA-SHOCK 研究

假设 与乳酸靶向复苏策略相比，感染性休克的外周灌注指导复苏与较低的死亡率、较少的器官功能障碍、较少的机械通气 (MV)、较少的血管加压负荷和较少的肾脏替代疗法相关。

使用优化组织灌注和氧合的整体观点，研究人员旨在降低感染性休克患者的死亡率和发病率。

A. 背景 感染性休克是一种高度致命的疾病，死亡率为 30% 至 60%。 正如研究人员在最近的一项智利流行病学研究中所证明的那样，它是目前重症监护病房 (ICU) 中最常见的死因。 严重时，低血容量、心肌抑制、血管麻痹、微循环异常等多种致病因素可诱发进行性组织低灌注。 在这种情况下，持续的高乳酸血症传统上被认为是脓毒性休克期间持续组织缺氧的标志，因此乳酸正常化被 Surviving Sepsis Campaign (SSC) 推荐为复苏目标。

持续性高乳酸血症的病理生理决定因素

脓毒性休克期间乳酸生成或清除的生理基础一直是积极研究的问题。 低血容量引起的灌注不足可能是早期的主要致病机制。 一些患者在初始液体复苏后解决了急性循环功能障碍和清除乳酸，而其他患者则演变成持续性循环功能障碍伴高乳酸血症。 除了低灌注外，还有几种机制与持续性高乳酸血症有关，但最近的文献强调了持续高肾上腺素能与肌肉有氧糖酵解增加的作用，一种称为应激性高乳酸血症的病症，以及肝脏乳酸清除率受损。

研究人员在过去 15 年进行的一系列临床生理研究中探索了高乳酸血症的重要性和潜在决定因素。 这些研究已经解决了与持续性高乳酸血症有关的三个最相关的致病因素：明显或隐匿性低灌注、高肾上腺素能状态和肝清除率受损。 最近的一项研究也强调了这一主题的复杂性，研究人员证明，在成功的感染性休克复苏过程中，乳酸的减少呈现出双相模式，早期快速下降与更多流量敏感变量的正常化平行（见下文），随后之后恢复较慢。 后者最终与非血流依赖机制有关，例如高肾上腺素能状态和/或延迟肝清除。

正如上面总结的广泛研究所建议的那样，初始复苏后持续存在的高乳酸血症特别难以解释。 优化全身血流可能会逆转持续的低灌注，这是厌氧乳酸生成的潜在来源。 从这个角度来看，一些与高乳酸血症有关的致病因素可能对血流敏感，而另一些则不是。 两种情况之间的区别可能会强烈影响进一步的复苏。 如果持续性高乳酸血症是由非低灌注相关机制引起的，那么旨在增加 CO 的持续努力可能会导致过量液体或正性肌力药的有害影响，这一事实现已在文献中得到充分证明。 何时认为患者已完全复苏并因此停止进一步干预的决定是一个里程碑，并且似乎具有高度相关性，因为最近的一些研究结果提高了人们对液体超负荷和/或血管加压药和扩张药的作用，例如肺水肿、腹内高压增加、急性肾损伤、断奶延迟、心律失常、肝内脏或心肌缺血等问题。 通过这些方式，过度复苏最终可能会增加发病率和/或死亡率。

高乳酸血症是感染性休克的有效复苏目标吗？

毫不奇怪，乳酸清除率或正常化在世界范围内被用作复苏目标。 事实上，SSC 是重症监护领域最雄心勃勃的全球合作组织，它提议将感染性休克复苏的重点放在使宏观血流动力学参数和乳酸正常化上。 许多国家都遵循 SSC 指南，据报道，遵守推荐的管理集束化与提高生存率有关，尽管每个单独组成部分的作用尚不清楚。 乳酸清除率，定义为两个时间点之间的乳酸水平变化，表示为每小时乳酸减少 10-20%，或在早期复苏期间 6 小时内减少至少 10% 与生存相关，并测试为两项重要研究的目标，结果相互矛盾。

然而，关于乳酸作为合适的复苏目标的作用，还有几个未解决的方面和担忧。 首先，尚不清楚选择乳酸清除率与乳酸正常化作为复苏目标是否等效，但更重要的是，这一决定是否会导致组织低灌注或缺氧的类似及时解决。 其次，由于高乳酸血症的非低灌注相关原因可能在未知数量的患者中占主导地位，这可能导致至少其中一些患者过度复苏，如上所述。 第三，乳酸的恢复动力学可能表现出双相模式，因此，根据低灌注情况，乳酸对液体挑战的实时反应可能并不直接。 一些幸存者甚至可能仅在进化 24 小时后才使乳酸正常化。 因此，探索其他潜在的复苏目标似乎是强制性的。

感染性休克的潜在替代复苏目标

首要任务是排除接受积极复苏的感染性感染性休克患者的持续低灌注。 研究人员最近提出，同时分析中心静脉 O2 饱和度 (ScvO2)、中心静脉-动脉 pCO2 梯度 (P(cv-a)CO2) 和通过毛细血管再充盈时间 (CRT)、斑点评分或中心动脉评估的外周灌注- 到脚趾的温度差异，可能有助于为患有或不患有高乳酸血症的患者提示低灌注情况。 从理论的角度来看，这三个易于评估的灌注相关变量与乳酸相比，作为脓毒性休克患者的潜在复苏目标具有重要优势：它们显然对流量敏感，并且在全身血流优化后表现出更快的恢复动力学。 换句话说，与有时需要数小时才能恢复的乳酸相比，这些参数可能会在液体反应性患者中在几分钟内清除。 研究人员通过分析一组最终幸存的感染性休克患者中这些参数的恢复动态来证明这一点。 在液体复苏 2 小时后，几乎 70% 的患者的 ScvO2、P(cv-a)CO2 和 CRT 已经正常，而在乳酸情况下只有 15%。

然而，其中一些与灌注相关的流量敏感参数也存在一些缺点。 ScvO2 是一个复杂的生理变量。 直到最近，它才被广泛用作危重病人的复苏目标，尽管一些限制可能妨碍对其变化的直接解释。 例如，正常甚至超常的 ScvO2 值并不能排除全身或局部组织缺氧的可能性，原因有几个已在其他地方强调过，但其中包括严重的微循环紊乱损害组织 O2 提取能力。 Vallee 等人发现，在初始复苏后 ScvO2 值已经达到正常的感染性休克患者中，50% 的 P(cv-a)CO2 值持续异常。 然而，在某些高动力状态下，高输出静脉血流量可能足以清除低灌注组织产生的整体二氧化碳 (CO2)，因此，尽管存在组织缺氧，P(cv-a)CO2 可能是正常的。 这两个变量的另一个问题是它们必然需要评估中心静脉导管插入术，这项任务在资源有限的环境或急诊室 (ED) 中执行起来可能很复杂。 因此，外周灌注似乎是感染性休克患者最有希望的替代复苏目标。

外周灌注作为感染性休克患者潜在的复苏目标

皮肤区域缺乏自动调节流量控制，因此交感神经激活会在循环功能障碍期间损害皮肤灌注，这一过程可以通过外周灌注评估来评估。 事实上，外周灌注可以在床边以多种方式轻松评估，因此，它在任何情况下都可能是一种有价值的监测工具。 出现湿冷的皮肤、斑点或 CRT 通常被描述为脓毒症相关急性循环功能障碍患者开始液体复苏的指征。

CRT 的概念，最相关的参数，就是基于这个假设。 它最初是在外伤患者中提出的，但一些发现与全身血流动力学无关的负面研究排除了对该变量的进一步研究。 然而，最近，Lima 等人发现异常外周灌注与危重患者的高乳酸血症和器官功能障碍有关。 其他作者证实了这一发现，并建立了强有力的证据体系，支持重症监护病房 (ICU) 环境中异常外周灌注的强大预后价值。

研究人员观察到，CRT 是感染性休克患者队列中第一个正常化的参数，这可以预测 24 小时后乳酸正常化和存活率。 此外，最近的一些临床数据表明，在感染性休克复苏期间以外周灌注为目标可能会改善结果。 van Genderen 等人进行了一项比较两种复苏方案的随机对照试验；一项针对正常外周灌注，另一项针对 30 名 ICU 患者的标准管理。 该研究表明，以外周灌注为目标是安全的，并且与较少的液体给药和器官功能障碍相关。 因此，像 CRT 这样具有快速响应时间的参数对于测试对具有强烈生理影响（例如液体负荷）的治疗的反应非常有用，尤其是在 ED 或资源有限的环境中。 在一项针对 100 名刚入住急诊室患者的队列中进行的前瞻性未发表研究中，研究人员发现，在初始液体负荷后表现出正常 CRT 的患者的住院死亡率低于 10%，而异常患者的住院死亡率为 55%值。

液体负荷和复苏如何改善外周灌注？ 宏观血流动力学与外周血流灌注之间存在着复杂的关系。 两者都受到低血容量的影响，并且在对液体有反应的患者中往往会同时改善。 然而，它们的相对变化并没有很好的相关性。 液体和血管活性药物的有益作用可以通过 CO 或灌注压的增加、对低血容量的神经体液反应的降低以及最终在微循环水平的直接影响来解释。 无论机制如何，外周灌注参数的正常化似乎表明初始循环功能障碍的成功逆转。

有一些数据表明，在某些情况下，调整血管升压药和/或扩张剂可能会对外周灌注或微循环产生有利影响。 Jhanji 等人证明，将平均动脉压 (MAP) 增加至 90 mmHg 并使用高达 0.41 mcg/kg/min 的去甲肾上腺素 (NE) 剂量可改善一组感染性休克患者的皮肤组织氧压 (PtO2) 和皮肤微血管红细胞通量病人。 同一组在另一组腹部大手术后的术后患者中获得了相似的结果，但干预措施包括优化每搏输出量、液体挑战和固定剂量的扩张剂（多培沙明）。 Dubin 等人证明，将 MAP 升高至 85 mmHg 并增加去甲肾上腺素 (NE) 剂量至 0.74 mcg/kg/min 可改善基线时微循环最差的脓毒症休克患者的舌下微循环血流。 5 mcg/kg/min 固定剂量的多巴酚丁胺改善了另一群感染性休克患者的舌下微循环。 另一方面，尽管 MAP 平均下降 14 mmHg，但在一组休克患者中，使用硝酸甘油进行主动血管扩张可明显改善外周血流灌注参数。 基于这些发现和其他数据，有人提出允许性低血压最终可以改善急性循环衰竭患者的微循环驱动压。 总之，似乎旨在改善外周血流灌注的药物治疗可能是个体化的，但可能意味着根据临床情况增加或减少血管加压药和 MAP、扩张剂或纯血管扩张剂。

最近，Bakker 等人在对 30 名接受早期复苏的感染性休克患者进行了初步研究后，增加了另一条重要信息。 在这项研究中，CRT 和皮肤斑点与脉动指数相关，脉动指数是内脏器官血管张力的超声替代物。 这意味着外周灌注的改善可能与肝内脏灌注的改善同时发生，最终解释了与 CRT 和其他相关参数恢复相关的良好预后。

在感染性休克中使用外周血灌注进行目标复苏也有几个潜在的缺点。 首先，用于评估它的某些参数（例如 CRT 和斑点）存在一定程度的主观性和观察者间变异性。 其次，它无法在某些情况下进行评估，例如深色皮肤患者。 第三，更重要的是，支持外周灌注改善与深部组织或微循环低灌注或缺氧的消退相关的证据集仍然很少。

然而，与 CRT 恢复相关的良好预后、对液体负荷的快速响应时间、其评估的简单性、其在有限资源环境中的可用性以及最近的数据表明它可能与生理上更相关区域的灌注平行变化，例如作为肝内脏区域，构成了一个强有力的背景来促进研究评估其在指导感染性休克患者复苏中的作用。

为什么将外周血灌注与乳酸作为感染性休克复苏的目标进行比较？

总结上述理论背景，与正常化或乳酸快速下降 (>20%/2h) 相比，外周血灌注正常化可能与液体复苏减少和 24 小时正液体平衡减少有关。 最终，较少的正液体平衡可能与较少的器官功能障碍有关，尤其是呼吸（氧合、机械通气天数）、肾脏（肌酐和肾脏替代治疗增加较少）和胃肠道（腹内压增加较少）。 此外，外周灌注靶向复苏也可能与较少的血管加压药负荷和扩张剂的使用有关，从而预防其他潜在的并发症，如肝内脏灌注不足、心律失常或心肌缺血。 最后，由于上述原因的结合，这可能会导致死亡率降低。

假设 与乳酸靶向复苏策略相比，感染性休克的外周灌注指导复苏与较低的死亡率、较少的器官功能障碍、较少的机械通气 (MV)、较少的血管加压负荷和较少的肾脏替代疗法相关。

设计多中心、开放标签的随机对照研究，在独立的数据安全监测委员会 (DSMB) 的监督下进行。

主要目的 测试外周血灌注靶向复苏在感染性休克中是否与乳酸靶向复苏相比具有较低的 28 天死亡率相关。

主要结果 28 天全因死亡率

次要结果 需要机械通气 需要肾脏替代疗法 (RRT) 28 天内无 MV、血管升压药和 RRT 的天数 序贯器官衰竭评估 (SOFA) 在 8、24、48 和 72 小时 急性肾损伤 (AKI) 腹腔内高血压 8、24、48 和 72 小时的体液平衡 全因住院和 90 天死亡率 重症监护病房 (ICU) 和住院时间

一、患者纳入标准

成年患者（≥18 岁）将根据以下纳入标准进行筛选：

根据 Sepsis-3 共识会议在 ICU 入院时诊断为脓毒性休克（基本上是低血压的脓毒症患者，需要去甲肾上腺素 (NE) 以维持平均动脉压 (MAP) ≥ 65 mmHg，并且血清乳酸水平 > 2 mmol/l一小时内至少 20/ml kg 的初始液体复苏。

排除标准

1. 怀孕
2. 感染性休克诊断后 8 小时内预期的手术或透析程序
3. 不复苏状态
4. 儿童 B 或 C 肝硬化
5. 活动性出血
6. 急性血液恶性肿瘤
7. 严重伴随急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)
8. 正式达到感染性休克标准后超过 4 小时

二。随机化招募的患者将被随机分配到以毛细血管再充盈时间 (CRT) 正常化为目标的外周血灌注靶向复苏（A 组），或以乳酸正常化或达到 >在 8 小时的研究期间每小时减少 20%。

随机化序列将由 DSMB 的外部统计员使用计算机程序和 1:1 分配生成。 使用块大小为 8 的随机化将根据参与中心进行分层。

分配隐藏将通过基于网络的中央自动随机化系统维护，每天 24 小时可用（RedCap 云）。 患者被分配到的组别只有在信息被记录在电子系统中后才会公开。 这种措施使研究人员和医疗团队无法预测患者将被分配到哪个治疗组。 要将患者纳入研究，研究人员只需访问研究网站并填写一份简短的病历表即可。

负责事件分配的统计学家和研究人员将不知道组分配。

治疗分配不会记录在病历或电子患者数据监测系统中，在 ICU 出院后照顾患者的普通病房的临床医生不会知道治疗分配。

三、评估 基线人口统计学、合并症、急性生理学和慢性健康评估 (APACHE) II、脓毒症来源和治疗

ICU 前复苏和体液平衡

生物标志物：降钙素原 (PCT) 或 C 反应蛋白 (CRP)，以及肾上腺髓质素 (MR-ProADM) 取样

SOFA + AKI 标准

血液动力学：心率 (HR)、收缩压 (SBP)、舒张压 (DBP)、MAP、中心静脉压 (CVP)、液体反应性 (FR) 的动态预测因子 (DP)、腹内压 (IAP)、NE水平，利尿

灌注：乳酸、ScvO2、P(cv-a)CO2、血红蛋白 (Hb)、中心静脉和动脉血气、CRT、斑点评分、灌注指数（如有）

8、24、48 和 72 小时时的进化 SOFA 和 AKI 标准 8 小时内每小时的血流动力学 8、24、48 和 72 小时时的液体管理和平衡 当目标参数归一化时完成灌注评估，然后在 8、24、48 和 72 小时注册血管活性药物和多巴酚丁胺/米力农使用登记表 MV 和 RRT 登记册 4 小时后源控制再分析 抢救疗法：高容量血液滤过 (HVHF)、加压素、肾上腺素、类固醇等 研究期间至少进行一次超声心动图 随访至使用 MV、RRT 和血管加压药 28 天 出院时全因死亡率，28 天和 90 天 死亡原因

四、一般管理原则 脓毒症源识别和治疗应作为一线治疗的优先事项。 全部插入中心静脉导管和动脉导管，对于既往有心力衰竭病史或伴有 ARDS 的患者，建议使用肺动脉导管或 PiCCO 装置。

超声心动图将在入院后尽快常规进行，以评估基础心脏功能，并根据需要重复进行，以在必要时通过下腔静脉扩张性帮助评估前负荷状态。

NE 将是首选的血管升压药，并在所有患者中调整至 MAP ≥ 65 mmHg。

血红蛋白浓度将保持在 8 g/dl 或更高，以优化动脉 O2 含量。 机械通气设置根据当前建议进行调整。 救援疗法，如肾上腺素、加压素类似物、类固醇或不同的血液净化技术，如高容量血液滤过，将根据相关中心对难治性感染性休克患者的常规做法来决定。

C. 研究方案

两组都将采用顺序复苏方法。 时间 0 是随机化后的起点，此时中心静脉导管 (CVC) 和动脉导管就位，并进行基础测量，包括血流动力学和血液采样。

研究期为 8 小时，在此之后，参加重症监护的医生可以根据他们的惯常做法或部门规程继续治疗。

I. 研究期间的测试和程序 毛细血管再充盈时间评估 CRT 将通过用玻璃显微镜载玻片向右手食指远端指骨的腹侧表面施加牢固压力来测量。 压力将增加，直到皮肤是空白的，然后保持 10 秒。 恢复正常肤色的时间将通过计时器记录，> 3 秒被定义为异常。

乳酸测量 正常的乳酸值定义为小于 2 mmol/l。 乳酸将使用每个中心更容易获得的技术进行评估，包括动脉血清水平（使用中心实验室的普通气体分析仪）或使用乳酸检测条的毛细血管水平。

液体反应性 (FR) 这是第一步。 FR 将采用结构化方法进行评估。 基本上，动态预测因子 (DP) 将根据患者的背景状态进行评估。

在没有心律失常的镇静适应机械通气患者中，脉压变异 (PPV) 或每搏输出量变异 (SVV) 将作为首选。 FR+ 状态的建立值分别≥ 13% 和 10%。 如果为阴性，将在瞬时将潮气量 (VT) 增加至 8 ml/kg（一分钟）后重新评估 PPV 和 SVV。 PPV 或 SVV 分别增加 >3.5% 和 2.5% 将被视为 FR+。

对于心律失常患者，首选测试是暂停 15 秒的呼气末闭塞试验（> 脉压 >5% 被视为阳性），或超声心动图评估下腔静脉 (IVC) 扩张指数（>15% 被视为 + ).

在 MV 下的自主呼吸患者或非镇静患者中，将进行被动抬腿 (PLR) 动作，早期 (10% 被认为是 FR+。 如果未获得此结果并排除假阴性反应，将重复该操作，在 PLR 之前和之后使用超声心动图评估主动脉速度时间积分 (VTI)，VTI 增加 >15% 被接受为 FR+。

液体挑战 在 FR+ 患者中，第一个复苏步骤是每 30 分钟给予 500 ml 晶体液推注 (FB)，直到 A 组的 CRT 恢复正常，或 B 组的 DP 变为阴性。之前将测量 DP 和 CVP并在两组中的每次推注后。

液体挑战期间的安全措施 中心静脉压 (CVP) 和 FR 将在任何液体挑战后重新评估。 如果 CVP 增加

如果 CVP 增加 ≥ 5 mmHg 或 FR 为 -，将停止输液，患者将进入下一步。

血管加压药试验 在 FR 患者中，CRT 持续异常或乳酸仍然异常且降低

在以前的高血压患者中，MAP 将通过瞬时增加 NE 剂量而增加到 80-85 mmHg 的范围。 重新检查 CRT 和乳酸（CRT 在 1 小时，乳酸在 2 小时）。 如果 A 组 CRT 正常，或 B 组乳酸恢复正常或降低 >20%，则停止复苏并维持 NE 剂量。 如果不是，NE 将减少到预测试剂量，协议将进入下一步。

在所有其他患者中，MAP 将通过短暂减少 NE 剂量而降低至 60-65 mmHg 的范围，其目标和原则与上述相同。

将开始使用固定剂量的扩张剂多巴酚丁胺 5 微克/千克/分钟或米力农 0.25 微克/千克/分钟，并复查 CRT 或乳酸（CRT 在 1 小时，乳酸在 2 小时）。 如果未达到目标，将停药并且在研究期间不会采取进一步行动，除了每小时重新检查一次 FR 并在患者再次获得 FR+ 时重新开始液体挑战。

在反应者中（与血管升压试验相同的标准），扩张剂将在研究期间继续使用。

作为一项安全措施，如果 HR 增加 >15% 或发生心律失常、局部缺血或低血压，将停止扩张器。

A 组。外周灌注靶向复苏的管理。

在这个组中，目标是按照给定顺序执行以下步骤来规范化 CRT：

1. FR的评估
2. 补液直至 CRT 正常、患者对补液无反应或满足安全措施
3. 升压试验
4. 膨胀剂试验

作为一项安全措施，即使使用正常的 CRT，只有在心率 (HR) 表明存在稳定的宏观血流动力学时才会停止复苏

在任何步骤 CRT 正常化后，CRT 将在研究期间每小时重新评估一次。 如果在任何时候，它再次变得异常，复苏程序将重新开始。

B 组。以乳酸为目标的复苏管理。

在该组中，目标是通过按给定顺序执行后续步骤使乳酸水平正常化或降低至少 20%/2h，始终以 2h 的间隔重新评估乳酸。

1. FR的评估
2. 在乳酸评估之间的每两小时间隔期间达到 FR- 或安全 CVP 限制之前进行液体挑战
3. 升压试验
4. 膨胀剂

在 8 小时的研究期间，将每两小时评估一次乳酸。 如果达到乳酸目标后，乳酸再次异常或下降速度转

D. 样本量 循环功能障碍患者乳酸水平升高的死亡率已显示超过 40%。 此外，多项研究表明异常外周灌注与超过 40% 的死亡率有关。

研究者应招募 420 名患者。 考虑到事件发生时间分析，使用这些样本量，该研究将有 90% 的功效检测到 28 天死亡率从 45% 降低到 30%，显着性水平为 5%。 研究人员认为死亡率降低 15% 具有直接的临床实施效果。 早期复苏研究显示了对死亡率的类似影响。 此外，限制感染性休克和正常外周灌注患者的液体给药已被证明可以减少器官衰竭，器官衰竭是这些患者死亡的主要原因。

当以较小的死亡率下降为目标（如 10%）时，该样本量将只有 57% 的功效来检测益处。 因此，研究人员将使用一种自适应方法，允许在招募了 75% 的样本后在中期分析中重新估计样本量。 如果中期分析中观察到的效应量介于 10% 和

E. 统计分析计划

在进行患者登记之前，将准备一份详细的统计分析计划。 该统计分析计划的基本特征如下所述。

所有分析都将基于意向治疗原则。 研究人员将通过具有 95% 置信区间 (CI) 的风险比和 Kaplan-Meier 曲线比较（使用对数秩检验）。 二元次要结果将通过相对风险、95%CI 和卡方检验进行比较。 具有正态分布的连续结果的结果将表示为平均差、95% CI 和通过 t 检验计算的 P 值。 不对称分布的连续结果将通过 Wilcoxon 检验进行评估。

研究人员将分析研究液体对以下亚组主要结果的影响：

1. SSC 设定的乳酸 > 4.0 mmol/l 的患者
2. 没有确定感染源的患者（因为这可能会增加研究对其他危重患者的转化率）。
3. APACHE II / SOFA 评分较低的患者
4. 研究开始时，第一次测量的乳酸水平与基线水平差异超过 10% 的患者。