Tidlig målrettet terapi ved bruk av et fysiologisk helhetssyn. ANDROMEDA-SHOCK-studien (ANDROMEDA)

Tidlig målrettet terapi ved bruk av et fysiologisk helhetssyn. En multisenterstudie i Latin-Amerika: ANDROMEDA-SHOCK-studien

Hypotese Perifer perfusjonsveiledet gjenopplivning ved septisk sjokk er assosiert med lavere dødelighet, mindre organdysfunksjoner, mindre mekanisk ventilasjon (MV), mindre vasopressorbelastning og mindre nyreerstatningsterapier enn en laktatmålrettet gjenopplivningsstrategi.

Ved å bruke et helhetlig syn på optimalisering av vevsperfusjon og oksygenering, tar etterforskerne sikte på å redusere dødelighet og sykelighet hos pasienter med septisk sjokk.

A. Bakgrunn Septisk sjokk er en svært dødelig tilstand forbundet med en dødelighetsrisiko på 30 til 60 %. Det er for tiden den hyppigste dødsårsaken på intensivavdelingen (ICU) som etterforskerne viste i en nylig chilensk prevalensstudie. Flere patogene faktorer som hypovolemi, myokarddepresjon, vasoplegi og mikrosirkulatoriske abnormiteter kan indusere progressiv vevshypoperfusjon i alvorlige tilfeller. I denne sammenheng har vedvarende hyperlaktatemi tradisjonelt vært ansett som kjennetegnet på pågående vevshypoksi under septisk sjokk, og derfor anbefales laktatnormalisering som et gjenopplivningsmål av Surviving Sepsis Campaign (SSC).

Patofysiologiske determinanter for vedvarende hyperlaktatemi

Det fysiologiske grunnlaget for dannelse av laktat eller clearance under septisk sjokk har vært et spørsmål om aktiv forskning. Hypovolemi-indusert hypoperfusjon er sannsynligvis den dominerende patogene mekanismen i den tidlige fasen. Noen pasienter løser opp akutt sirkulasjonsdysfunksjon og renser laktat etter innledende væskegjenoppliving, mens andre utvikler seg til en vedvarende sirkulasjonsdysfunksjon med hyperlaktatemi. Flere mekanismer har vært assosiert med vedvarende hyperlaktatemi foruten hypoperfusjon, men nyere litteratur har fremhevet rollen til vedvarende hyperadrenergi med økt muskelaerob glykolyse, en tilstand som kalles stresshyperlaktatemi, og også av nedsatt leverlaktatclearance.

Etterforskerne har undersøkt betydningen og potensielle determinanter av hyperlaktatemi i en rekke kliniske fysiologiske studier utført i løpet av de siste 15 årene. Disse studiene har tatt for seg de tre mest relevante patogene faktorene involvert i vedvarende hyperlaktatemi: åpen eller okkult hypoperfusjon, hyperadrenerg tilstand og nedsatt leverclearance. Kompleksiteten til dette emnet fremheves også av en nyere studie der etterforskerne viste at laktatreduksjon under vellykket septisk sjokkgjenoppliving viser et bifasisk mønster, en tidlig rask nedgang parallelt med normalisering av mer strømningsfølsomme variabler (se nedenfor), etterfulgt ved en langsommere restitusjon etterpå. Sistnevnte relaterte til slutt ikke-strømningsavhengige mekanismer som hyperadrenerg tilstand og/eller forsinket leverclearance.

Vedvarende hyperlaktatemi etter innledende gjenopplivning er spesielt vanskelig å tolke som antydet av den omfattende forskningen oppsummert ovenfor. Optimalisering av systemisk blodstrøm kan reversere pågående hypoperfusjon, en potensiell kilde til anaerob laktatgenerering. Under dette perspektivet er noen av de patogene faktorene involvert i hyperlaktatemi potensielt strømningsfølsomme, og andre er det ikke. Skillet mellom de to scenariene kan sterkt påvirke videre gjenopplivning. Hvis vedvarende hyperlaktatemi er forårsaket av ikke-hypoperfusjonsrelaterte mekanismer, kan vedvarende innsats rettet mot å øke CO føre til skadelige effekter av for mye væske eller inotroper, et faktum som nå er godt demonstrert i litteraturen. Beslutningen om når man skal vurdere at en pasient er fullstendig gjenopplivet og som en konsekvens stoppe ytterligere intervensjoner er en milepæl, og fremstår som svært relevant siden resultatene fra en rekke nyere studier har økt bevisstheten om risikoen for væskeoverbelastning og/eller av vasopressorer og inodilatatorer som lungeødem, økt intraabdominal hypertensjon, akutt nyreskade, forsinket avvenning, arytmier, hepatosplanchnisk eller myokardisk iskemi, blant andre problemer. På denne måten kan overgjenoppliving til slutt øke sykelighet og/eller dødelighet.

Er hyperlaktatemi et gyldig gjenopplivningsmål ved septisk sjokk?

Ikke overraskende brukes laktatclearning eller normalisering over hele verden som gjenopplivningsmål. Faktisk har SSC det mest ambisiøse og globale samarbeidet innen kritisk omsorg foreslått å fokusere septisk sjokkgjenoppliving på normalisering av makrohemodynamiske parametere og laktat. SSC-retningslinjer følges i mange land, og overholdelse av anbefalte styringspakker har blitt rapportert å være assosiert med forbedret overlevelse, selv om rollen til hver enkelt komponent ikke er klar. Laktatclearance, definert av en endring av laktatnivåer mellom to tidspunkter, og uttrykt som en 10-20 % laktatreduksjon per time, eller en reduksjon på minst 10 % på 6 timer under tidlig gjenopplivning, har vært relatert til overlevelse, og testet som et mål i to viktige studier med motstridende resultater.

Det er imidlertid flere uløste aspekter og bekymringer rundt laktats rolle som et passende gjenopplivningsmål. For det første er det ikke klart om valg av laktatclearance versus laktatnormalisering som gjenopplivningsmål er ekvivalent, men enda viktigere, om denne beslutningen fører til lignende rettidig oppløsning av vevshypoperfusjon eller hypoksi. For det andre, siden ikke-hypoperfusjonsrelaterte årsaker til hyperlaktatemi kan dominere hos et ukjent antall pasienter, kan dette føre til overoppliving hos i det minste noen av dem som nevnt ovenfor. For det tredje kan dynamikken ved utvinning av laktat vise et bifasisk mønster, og derfor kan sanntidsresponsen til laktat på væskeutfordringer ikke være enkel avhengig av hypoperfusjonskonteksten. Noen overlevende kan til og med normalisere laktat først etter 24 timers utvikling. Derfor fremstår det som obligatorisk å utforske andre potensielle gjenopplivningsmål.

Potensielle alternative gjenopplivningsmål i septisk sjokk

En fremste prioritet er å utelukke pågående hypoperfusjon hos pasienter med septisk septisk sjokk under aktiv gjenopplivning. Forskerne foreslo nylig at en samtidig analyse av sentral venøs O2-metning (ScvO2), sentral venøs-arteriell pCO2-gradient (P(cv-a)CO2) og perifer perfusjon vurdert ved kapillærpåfyllingstid (CRT), flekkerscore eller sentral temperaturforskjeller til tå, kan være nyttig for å foreslå en hypoperfusjonskontekst for pasienter med eller uten hyperlaktatemi. Fra et teoretisk synspunkt gir disse tre lett vurderebare perfusjonsrelaterte variablene en viktig fordel fremfor laktat som potensielle gjenopplivningsmål hos pasienter med septisk sjokk: de er tydelig strømningsfølsomme og viser en mye raskere restitusjonsdynamikk etter systemisk blodstrømsoptimalisering. Med andre ord kan disse parameterne forsvinne i løpet av minutter hos pasienter som reagerer på væske sammenlignet med laktat, som noen ganger tar timer å komme seg. Etterforskerne demonstrerte dette ved å analysere dynamikken i utvinningen av disse parameterne i en kohort av til slutt overlevende pasienter med septisk sjokk. ScvO2, P(cv-a)CO2 og CRT var allerede normale hos nesten 70 % av pasientene etter 2 timers væskegjenoppliving, sammenlignet med bare 15 % for laktat.

Imidlertid er det også et par ulemper for noen av disse perfusjonsrelaterte strømningsfølsomme parameterne. ScvO2 er en kompleks fysiologisk variabel. Det ble mye brukt inntil nylig som gjenopplivningsmål hos kritisk syke pasienter, selv om flere begrensninger kan utelukke en enkel tolkning av endringene. For eksempel utelukker ikke normale eller til og med supranormale ScvO2-verdier global eller regional vevshypoksi av flere årsaker som har blitt fremhevet andre steder, men som inkluderer alvorlige mikrosirkulatoriske forstyrrelser som svekker vevs O2-ekstraksjonsevne. Vallee et al fant vedvarende unormale P(cv-a)CO2-verdier hos 50 % av pasientene med septisk sjokk som allerede hadde oppnådd normale ScvO2-verdier etter første gjenopplivning. Likevel, i noen hyperdynamiske tilstander kan en høy efferent venøs blodstrøm være tilstrekkelig til å vaske ut den globale karbondioksid (CO2) generasjonen fra hypoperfusert vev, og dermed kan P(cv-a)CO2 være normalt til tross for tilstedeværelsen av vevshypoksi. Et annet problem for disse to variablene er at de nødvendigvis krever en sentral venekateterisering for å bli vurdert, en oppgave som kan være kompleks å utføre i begrensede ressurser eller akuttmottak (ED). Derfor fremstår perifer perfusjon som det mest lovende alternative gjenopplivningsmålet hos pasienter med septisk sjokk.

Perifer perfusjon som et potensielt gjenopplivningsmål hos pasienter med septisk sjokk

Hudområdet mangler autoregulerende flytkontroll, og derfor svekker sympatisk aktivering hudperfusjon under sirkulasjonsdysfunksjon, en prosess som kan evalueres ved perifer perfusjonsvurdering. Faktisk kan perifer perfusjon enkelt evalueres på mange måter ved sengen, og derfor kan det være et verdifullt overvåkingsverktøy i enhver setting. Tilstedeværelsen av en kald, klam hud, flekker eller CRT beskrives ofte som indikasjoner for å initiere væskegjenoppliving hos pasienter med sepsisrelatert akutt sirkulasjonsdysfunksjon.

Konseptet med CRT, den mest relevante parameteren, er basert på denne antakelsen. Det ble opprinnelig foreslått hos traumepasienter, men noen negative studier som ikke fant noen sammenheng med systemisk hemodynamikk utelukket videre forskning på denne variabelen. Nylig fant imidlertid Lima et al at unormal perifer perfusjon er assosiert med hyperlaktatemi og organdysfunksjoner hos kritisk syke pasienter. Andre forfattere bekreftet dette funnet og bygget opp en solid mengde bevis som støtter den sterke prognostiske verdien av unormal perifer perfusjon i intensivavdelingen (ICU) kontekst.

Etterforskerne observerte at CRT var den første parameteren som ble normalisert i en kohort av septisk sjokkpasienter, og dette spådde laktatnormalisering ved 24 timer og overlevelse. Dessuten tyder noen nyere kliniske data på at målretting av perifer perfusjon under gjenopplivning av septisk sjokk kan forbedre resultatet. van Genderen et al utførte en randomisert kontrollert studie som sammenlignet to gjenopplivingsprotokoller; den ene rettet mot normal perifer perfusjon og den andre til standardbehandling hos 30 ICU-pasienter. Studien viste at målretting av perifer perfusjon er trygt og assosiert med mindre væsketilførsel og organdysfunksjoner. Derfor kan en parameter som CRT med en rask responstid være svært nyttig for å teste responsen på behandlinger med sterk fysiologisk påvirkning som væskebelastning, spesielt ved akuttmottaket eller i begrensede ressurser. I en prospektiv ikke-publisert studie utført i en kohort på 100 pasienter som nettopp ble innlagt på akuttmottaket, fant etterforskerne at pasienter som viste en normal CRT etter initial væskebelastning hadde en sykehusdødelighet på mindre enn 10 % sammenlignet med 55 % hos pasienter med unormal verdier.

Hvordan kan væskebelastning og gjenopplivning forbedre perifer perfusjon? Det er et intrikat forhold mellom makrohemodynamikk og perifer perfusjon. Begge er påvirket av hypovolemi og har en tendens til å forbedres parallelt hos pasienter som reagerer på væske. Deres relative endringer er imidlertid ikke godt korrelert. De gunstige effektene av væsker og vasoaktive legemidler kan forklares med en økning i CO eller perfusjonstrykk, en reduksjon i den nevrohumorale responsen på hypovolemi, og til slutt av direkte effekter på mikrosirkulatorisk nivå. Uansett mekanisme, ser normalisering av perifere perfusjonsparametere ut til å indikere en vellykket reversering av initial sirkulasjonsdysfunksjon.

Det er noen data som tyder på at vasopressorjustering og/eller inodilatatorer kan indusere gunstige effekter på perifer perfusjon eller mikrosirkulasjon under visse omstendigheter. Jhanji et al demonstrerte at økning av gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) til 90 mmHg med noradrenalin (NE) doser på opptil 0,41 mcg/kg/min forbedret oksygentrykk i kutant vev (PtO2) og kutan mikrovaskulær røde blodcellefluks i en kohort av septisk sjokk pasienter. Den samme gruppen oppnådde lignende resultater i en annen kohort av postoperative pasienter etter større abdominal kirurgi, men med en intervensjon bestående av slagvolumoptimalisering med væskeutfordringer og en inodilator (dopeksamin) i fast dose. Dubin et al demonstrerte at økning av MAP til 85 mmHg med inkrementelle doser av noradrenalin (NE) opp til 0,74 mcg/kg/min forbedret sublingual mikrosirkulasjonsstrøm hos pasienter med septisk sjokk med den verste mikrosirkulasjonen ved baseline. Dobutamin i faste doser på 5 mcg/kg/min forbedret sublingual mikrosirkulasjonsstrøm i en annen kohort med septisk sjokkpasienter. På den annen side induserte aktiv vasodilatasjon med nitroglyserin en klar forbedring av perifere perfusjonsparametere i en gruppe sjokkpasienter, til tross for et gjennomsnittlig fall i MAP på 14 mmHg. Basert på disse funnene og andre data ble det foreslått at permisiv hypotensjon til slutt kunne forbedre mikrosirkulatorisk kjøretrykk hos pasienter med akutt sirkulasjonssvikt. Oppsummert ser det ut til at farmakologiske terapier rettet mot å forbedre perifer perfusjon kan være individuelt skreddersydd, men kan innebære å øke eller senke vasopressorer og MAP, inodilatorer eller rene vasodilatorer i henhold til den kliniske konteksten.

Mer nylig la Bakker et al til en annen viktig informasjon etter å ha utført en pilotstudie på 30 pasienter med septisk sjokk som ble utsatt for tidlig gjenopplivning. I denne studien var CRT og hudflekker korrelert med pulsatilitetsindeksen, et sonografisk surrogat av vaskulær tonus, av viscerale organer. Dette betyr at forbedring i perifer perfusjon kan bevege seg parallelt med forbedring i hepatosplanchnic perfusjon, og til slutt forklarer den gode prognosen forbundet med utvinning av CRT og andre relaterte parametere.

Å bruke perifer perfusjon for å målrette gjenopplivning ved septisk sjokk har også flere potensielle ulemper. For det første er det en viss grad av subjektivitet og inter-observatørvariabilitet i noen av parameterne som brukes for å vurdere det, for eksempel CRT og flekker. For det andre kan det ikke evalueres i noen settinger som pasienter med mørk hud. For det tredje, og enda viktigere, er bevismaterialet som støtter at forbedring av perifer perfusjon er assosiert med oppløsning av dyptgående vev eller mikrosirkulatorisk hypoperfusjon, eller hypoksi, fortsatt lite.

Imidlertid er den utmerkede prognosen forbundet med CRT-gjenoppretting, den raske responstiden på væskebelastning, enkelheten i vurderingen, tilgjengeligheten i begrensede ressursinnstillinger og nyere data som tyder på at den kan endres parallelt med perfusjon av fysiologisk mer relevante territorier, som f.eks. som hepatosplanchnic-regionen, utgjør en sterk bakgrunn for å fremme studier som evaluerer dens nytte for å veilede gjenopplivning hos pasienter med septisk sjokk.

Hvorfor sammenligne perifer perfusjon med laktat som mål for gjenopplivning av septisk sjokk?

Ved å oppsummere den teoretiske bakgrunnen som er nevnt ovenfor, er det sannsynlig at normalisering av perifer perfusjon sammenlignet med normalisering eller en rask reduksjon (>20 %/2t) av laktat kan være assosiert med mindre væskegjenoppliving og sekundært mindre positive 24-timers væskebalanse. Til slutt kan mindre positive væskebalanser være assosiert med mindre organdysfunksjoner, spesielt respiratoriske (oksygenering, mekaniske ventilasjonsdager), nyre (mindre økning i kreatinin og nyreerstatningsterapi) og gastrointestinal (mindre økning i intraabdominalt trykk). I tillegg kan perifer perfusjonsmålrettet gjenopplivning også være assosiert med mindre vasopressorbelastning og bruk av inodilatorer og dermed forhindre andre sett med potensielle komplikasjoner som hepatosplanchnisk hypoperfusjon, arytmier eller myokardiskemi. På slutten kan dette resultere i mindre dødelighet av en kombinasjon av de tidligere årsakene.

Hypotese Perifer perfusjonsveiledet gjenopplivning ved septisk sjokk er assosiert med lavere dødelighet, mindre organdysfunksjoner, mindre mekanisk ventilasjon (MV), mindre vasopressorbelastning og mindre nyreerstatningsterapier enn en laktatmålrettet gjenopplivningsstrategi.

Design Multicenter, åpen randomisert kontrollert studie, utført under tilsyn av et uavhengig Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Hovedmål Å teste om perifer perfusjonsmålrettet gjenopplivning ved septisk sjokk er assosiert med lavere 28-dagers dødelighet enn en laktatmålrettet gjenopplivning.

Primært utfall Alle årsaker 28-dagers dødelighet

Sekundære utfall Behov for mekanisk ventilasjon Behov for nyreerstatningsterapier (RRT) Dager fri for MV, vasopressorer og RRT på 28 dager Sequential Organ failure Assessment (SOFA) ved 8, 24, 48 og 72 timer Akutt nyreskade (AKI) Intraabdominal hypertensjon Væskebalanser ved 8, 24, 48 og 72 timer Sykehus av alle årsaker og 90-dagers dødelighet Intensivavdeling (ICU) og liggetid på sykehus

I. Inkluderingskriterier for pasienter

Voksne pasienter (≥18 år) vil bli screenet for følgende inklusjonskriterier:

Septisk sjokk diagnostisert ved ICU-innleggelse i henhold til Sepsis-3 Consensus Conference, (i utgangspunktet septiske pasienter med hypotensjon som krever noradrenalin (NE) for å opprettholde et gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) på ≥ 65 mmHg, og serumlaktatnivåer > 2 mmol/l etter innledende væskegjenoppliving med minst 20/ml kg på én time.

Eksklusjonskriterier

1. Svangerskap
2. Forventet operasjon eller dialyseprosedyre i løpet av de første 8 timer etter septisk sjokkdiagnose
3. Ikke-gjenopplivningsstatus
4. Barn B eller C levercirrhose
5. Aktiv blødning
6. Akutt hematologisk malignitet
7. Alvorlig samtidig akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS)
8. Mer enn 4 timer etter offisielt oppfyllelse av septiske sjokkkriterier

II. Randomisering Rekrutterte pasienter vil bli randomisert til en perifer perfusjonsmålrettet gjenopplivning (gruppe A) med et mål om å normalisere kapillærpåfyllingstid (CRT), eller en laktatmålrettet gjenopplivning (gruppe B) med mål om enten å normalisere laktat eller oppnå en > 20 % reduksjon per time i løpet av 8 timers studieperiode.

Randomiseringssekvensen vil bli generert av en ekstern statistiker av DSMB med bruk av et dataprogram og en allokering på 1:1. Randomiseringen med en blokkstørrelse på åtte vil bli stratifisert i henhold til deltakende sentre.

Tildelingsskjuling vil bli opprettholdt ved hjelp av et nettbasert sentralt, automatisert randomiseringssystem, tilgjengelig 24 timer i døgnet (RedCap Cloud). Gruppen pasienten er allokert til vil først bli utlevert etter at informasjonen er registrert i det elektroniske systemet. Et slikt tiltak hindrer utrederen og det medisinske teamet i å forutsi hvilken behandlingsgruppe pasienten vil bli tildelt. For å inkludere en pasient i studien, må etterforskerne ganske enkelt gå inn på studienettstedet og fylle ut et kort journalskjema.

Statistikere og forsker som er ansvarlig for arrangementsoppgaven vil bli blindet for gruppetildelingen.

Behandlingsoppdrag vil ikke bli registrert i det medisinske kartet eller elektronisk pasientdataovervåkingssystem, og klinikere på generelle avdelinger som tar seg av pasientene etter ICU-utskrivning vil ikke være klar over behandlingsoppdraget.

III. Vurderinger Baseline Demografi, komorbiditeter, akutt fysiologi og kronisk helseevaluering (APACHE) II, sepsiskilde og behandling

pre-ICU gjenoppliving og væskebalanse

Biomarkører: prøvetaking av prokalsitonin (PCT) eller c-reaktivt protein (CRP), og adrenomedullin (MR-ProADM)

SOFA + AKI kriterier

Hemodynamikk: hjertefrekvens (HR), systolisk blodtrykk (SBP), diastolisk blodtrykk (DBP), MAP, sentralvenetrykk (CVP), dynamiske prediktorer (DP) for væskerespons (FR), intraabdominalt trykk (IAP), NE nivåer, diurese

Perfusjon: laktat, ScvO2, P(cv-a)CO2, hemoglobin (Hb), sentrale venøse og arterielle blodgasser, CRT, flekkerskåre, perfusjonsindeks (der tilgjengelig)

Evolusjon SOFA og AKI kriterier ved 8, 24, 48 og 72 timer Hemodynamikk hver time opp til 8 timer Væskeadministrasjon og balanse ved 8, 24, 48 og 72 timer Fullfør perfusjonsvurdering når målparameteren er normalisert og deretter ved 8, 24, 48 og 72 timer. av vasoaktive legemidler og dobutamin/milrinonbruk Register over MV og RRT Kildekontroll re-analyse ved 4t Redningsterapier: høyvolum hemofiltrering (HVHF), vasopressin, epinefrin, steroider, andre Ekkokardiografi minst én gang i løpet av studieperioden Oppfølging t.o.m. 28 dager for bruk av MV, RRT og vasopressorer Alle forårsaker dødelighet ved utskrivning fra sykehus, 28 og 90 dager Dødsårsak

IV. Prinsipper for generell behandling Identifisering og behandling av sepsiskilde bør følges som en prioritet ved førstelinjebehandling. Et sentralt venekateter og en arteriell linje er satt inn i alle, og bruk av et lungearteriekateter eller en PiCCO-enhet anbefales for pasienter med en tidligere medisinsk historie med hjertesvikt eller med samtidig ARDS.

Ekkokardiografi vil bli utført rutinemessig så snart som mulig etter innleggelse for å evaluere basal hjertefunksjon, og gjentas etter behov for å hjelpe til med å vurdere preload status gjennom inferior vena cava distensibility når det er nødvendig.

NE vil være den foretrukne vasopressoren og justeres til en MAP ≥ 65 mmHg hos alle pasienter.

Hemoglobinkonsentrasjoner vil holdes på 8 g/dl eller høyere for å optimalisere arterielt O2-innhold. Mekaniske ventilasjonsinnstillinger justeres i henhold til gjeldende anbefaling. Redningsterapier som epinefrin, vasopressinanaloger, steroider eller forskjellige blodrenseteknikker som høyvolum hemofiltrering vil bli bestemt etter vanlig praksis fra de involverte sentrene hos pasienter som utvikler seg med refraktært septisk sjokk.

C. Studieprotokoll

En sekvensiell tilnærming til gjenopplivning vil bli fulgt i begge grupper. Tid 0 er utgangspunktet når etter randomisering er et sentralt venekateter (CVC) og en arteriell linje på plass, og basalmålingene utføres inkludert hemodynamikk og blodprøvetaking.

Studieperioden vil være på 8 timer og etter dette kan behandlende intensivister fortsette behandlingen i henhold til vanlig praksis eller avdelingsprotokoll.

I. Tester og prosedyrer i løpet av studieperioden Vurdering av kapillærpåfyllingstid CRT vil bli målt ved å påføre et fast trykk på den ventrale overflaten av høyre pekefinger distale falanx med et glassmikroskopobjektglass. Trykket vil økes til huden er blank og deretter opprettholdes i 10 sekunder. Tiden for retur av normal hudfarge vil bli registrert med et kronometer, og > 3 sekunder er definert som unormal.

Laktatmålinger En normal laktatverdi er definert som mindre enn 2 mmol/l. Laktat vil bli vurdert med teknikken som er lettere tilgjengelig for hvert senter, inkludert arterielle serumnivåer (med vanlige gassanalysatorer på sentrallaboratoriet), eller kapillærnivåer med laktatspeiderstrimler.

Væskerespons (FR) Dette er det første trinnet. FR vil bli vurdert med en strukturert tilnærming. I utgangspunktet vil dynamiske prediktorer (DP) bli evaluert avhengig av pasientens bakgrunnsstatus.

Hos sederte tilpassede mekanisk ventilerte pasienter uten arytmier vil pulstrykkvariasjon (PPV) eller slagvolumvariasjon (SVV) brukes som førstevalg. En FR+-status etableres med verdier henholdsvis ≥ 13 % og 10 %. Hvis de er negative, vil PPV og SVV vurderes på nytt etter forbigående økning av tidalvolum (VT) til 8 ml/kg (ett minutt). En økning på >3,5 % og 2,5 % i henholdsvis PPV eller SVV vil bli vurdert som FR+.

Hos pasienter med arytmi vil de foretrukne testene være sluttekspiratorisk okklusjonstest med 15 sekunders pause (> pulstrykk >5 % anses som positivt), eller ekkokardiografi som vurderer inferior vena cava (IVC) utvidelsesindeks (>15 % ansett som + ).

Hos pasienter som puster spontant eller ikke-sederte pasienter under MV, vil en passiv benhevingsmanøver (PLR) utføres med en tidlig (10 % ansett som FR+. Hvis dette ikke oppnås og for å utelukke en falsk negativ respons, vil manøveren gjentas ved å vurdere aortahastighetstidsintegral (VTI) med ekkokardiografi før og etter PLR med en >15 % økning i VTI akseptert som FR+.

Væskeutfordring Hos FR+-pasienter er det første gjenopplivningstrinnet å administrere en væskebolus (FB) på 500 ml krystalloider hvert 30. minutt til CRT er normalisert i gruppe A, eller DP blir negativ i gruppe B. DP og CVP vil bli målt før og etter hver bolus i begge grupper.

Sikkerhetstiltak ved væskeutfordringer Sentralt venetrykk (CVP) og FR vil bli revurdert etter eventuell væskeutfordring. Hvis CVP øker

Hvis CVP øker ≥ 5 mmHg eller FR er -, vil væsken stoppes og pasienten flyttes til neste trinn.

Vasopressortest Hos FR-pasienter med vedvarende unormal CRT eller med fortsatt unormalt laktat som reduseres

Hos tidligere hypertensive pasienter vil MAP økes til området 80-85 mmHg ved forbigående stigende NE-doser. CRT og laktat sjekket på nytt (CRT etter en time og laktat etter 2 timer). Hvis CRT er normal i gruppe A, eller laktat normaliserer eller synker >20 % i gruppe B, vil gjenopplivning stoppes og NE-dosen opprettholdes. Hvis ikke, vil NE reduseres til førtestdosene, og protokollen går videre til neste trinn.

Hos alle de andre pasientene vil MAP reduseres til området 60-65 mmHg ved forbigående reduksjon i NE-doser, med samme mål og prinsipper som angitt ovenfor.

Bruk av inodilatatorer Dobutamin 5 mcg/kg/min eller Milrinone 0,25 mcg/kg/min i faste doser vil bli startet, og CRT eller laktat kontrolleres på nytt (CRT etter én time og laktat etter 2 timer). Hvis målene ikke nås, vil legemidler seponeres og ingen ytterligere tiltak vil bli iverksatt i løpet av studieperioden, bortsett fra å kontrollere FR på nytt hver time og starte væskeutfordringer på nytt hvis pasienter får FR+ igjen.

Hos respondere (samme kriterier som ved vasopressortest) vil inodilatatoren fortsette i studieperioden.

Som et sikkerhetstiltak vil inodilatatorer stoppes hvis HR øker >15 %, eller det utvikles arytmier, iskemi eller hypotensjon.

Gruppe A. Håndtering av perifer perfusjonsmålrettet gjenopplivning.

I denne gruppen er målet å normalisere CRT ved å følge de neste trinnene i gitt rekkefølge:

1. Vurdering av FR
2. Væske utfordrer inntil CRT er normal, pasienten ikke reagerer på væske eller et sikkerhetstiltak er oppfylt
3. Vasopressor test
4. Inodilator test

Som et sikkerhetstiltak vil gjenopplivning stoppes selv med normal CRT bare i nærvær av en stabil makrohemodynamikk som demonstrert av hjertefrekvens (HR)

Etter CRT-normalisering på et hvilket som helst trinn, vil CRT bli revurdert hver time i løpet av studieperioden. Hvis det på noe tidspunkt blir unormalt igjen, vil gjenopplivningssekvensen startes på nytt.

Gruppe B. Håndtering av laktatmålrettet gjenopplivning.

I denne gruppen er målet å normalisere laktatnivået eller få en reduksjonsrate på minst 20%/2t, ved å følge de neste trinnene i gitt rekkefølge, alltid revurdere laktat med 2 timers mellomrom.

1. Vurdering av FR
2. Væskeutfordringer til FR- eller sikkerhets-CVP-grensen er nådd i løpet av halvtimesintervallene mellom laktatvurderinger
3. Vasopressor test
4. Inodilatatorer

Laktat vil bli vurdert annenhver time i løpet av 8 timers studieperiode. Hvis etter å ha oppnådd laktatmålet, blir laktat unormalt igjen eller reduksjonshastigheten snur

D. Prøvestørrelse Dødelighet hos pasienter med økte laktatnivåer i sirkulasjonsdysfunksjon har vist seg å overstige 40 %. I tillegg har flere studier vist at unormal perifer perfusjon er assosiert med en dødelighet på over 40 %.

Etterforskerne bør registrere 420 pasienter. Med disse prøvestørrelsene vil studien ha 90 % kraft til å oppdage en reduksjon i 28-dagers dødelighet fra 45 % til 30 %, ved et signifikansnivå på 5 %, tatt i betraktning time-to-hendelse analyse. Etterforskerne anser en nedgang på 15 % i dødelighet for å ha en direkte klinisk implementeringseffekt. Lignende effekter på dødelighet er vist i tidlige gjenopplivningsstudier. I tillegg har begrensende væskeadministrasjon hos pasienter med septisk sjokk og normal perifer perfusjon vist seg å redusere organsvikt, som er den viktigste dødsårsaken hos disse pasientene.

Når man sikter mot en mindre reduksjon i dødelighet (som 10 %), vil denne prøvestørrelsen bare ha 57 % kraft til å oppdage fordeler. Derfor vil etterforskerne bruke en adaptiv tilnærming som vil tillate en revurdering av prøvestørrelse ved interimanalysen når 75 % av prøven er rekruttert. Revurderingen av prøvestørrelsen vil bli utført av DSMB hvis effektstørrelsen observert i interimanalysen er mellom 10 % og

E. Statistisk analyseplan

Det vil bli utarbeidet en detaljert plan for statistisk analyse før man går videre til pasientregistrering. De essensielle egenskapene til denne statistiske analyseplanen er beskrevet nedenfor.

Alle analyser vil være basert på intention-to-treat-prinsippet. Etterforskerne vil vurdere effekten av perifer perfusjonsmålrettet gjenopplivning (gruppe A) sammenlignet med laktatmålrettet gjenopplivning (gruppe B) på det primære utfallet gjennom hazard ratio med 95 % av konfidensintervall (CI) og Kaplan-Meier kurvesammenligning (ved hjelp av log-rank test). Binære sekundære utfall vil bli sammenlignet gjennom relativ risiko, 95 % CI-er og kjikvadrat-tester. Resultater for kontinuerlige utfall med normalfordeling vil bli uttrykt som gjennomsnittlig forskjell, 95 %CI, og P-verdi beregnet ved t-test. Kontinuerlige utfall med asymmetrisk fordeling vil bli vurdert ved Wilcoxon-testen.

Etterforskerne vil analysere effekten av studievæskene på det primære resultatet i følgende undergrupper:

1. Pasienter med laktat > 4,0 mmol/l fastsatt av SSC
2. Pasienter uten bekreftet infeksjonskilde (da dette kan øke oversettelsen av studien til andre kritisk syke).
3. Pasienter med lav APACHE II/SOFA-skåre
4. Pasienter med mer enn 10 % forskjell i laktatnivå mellom den aller første målte og baseline ved oppstart av studien.