Terapia temprana dirigida a objetivos utilizando una visión fisiológica holística. El estudio ANDROMEDA-SHOCK (ANDROMEDA)

Terapia temprana dirigida a objetivos utilizando una visión fisiológica holística. Un estudio multicéntrico en América Latina: El Estudio ANDROMEDA-SHOCK

Hipótesis La reanimación guiada por perfusión periférica en el shock séptico se asocia con una menor mortalidad, menos disfunciones orgánicas, menos ventilación mecánica (VM), menos carga de vasopresores y menos terapias de reemplazo renal que una estrategia de reanimación dirigida con lactato.

Usando una visión holística de optimizar la perfusión y la oxigenación de los tejidos, los investigadores tienen como objetivo disminuir la mortalidad y la morbilidad en pacientes con shock séptico.

A. Antecedentes El shock séptico es una condición altamente letal asociada con un riesgo de mortalidad del 30 al 60%. Actualmente es la causa más frecuente de muerte en la unidad de cuidados intensivos (UCI), como demostraron los investigadores en un reciente estudio de prevalencia chileno. Varios factores patogénicos, como la hipovolemia, la depresión miocárdica, la vasoplejía y las anomalías de la microcirculación, pueden inducir una hipoperfusión tisular progresiva en los casos graves. En este contexto, la hiperlactatemia persistente se ha considerado tradicionalmente como el sello distintivo de la hipoxia tisular continua durante el shock séptico y, por lo tanto, la campaña Surviving Sepsis Campaign (SSC) recomienda la normalización del lactato como un objetivo de reanimación.

Determinantes fisiopatológicos de la hiperlactatemia persistente

La base fisiológica de la generación o eliminación de lactato durante el shock séptico ha sido materia de investigación activa. La hipoperfusión inducida por hipovolemia es probablemente el mecanismo patogénico predominante durante la fase temprana. Algunos pacientes resuelven la disfunción circulatoria aguda y eliminan el lactato después de la reanimación inicial con líquidos, mientras que otros evolucionan hacia una disfunción circulatoria persistente con hiperlactatemia. Varios mecanismos se han asociado a la hiperlactatemia persistente además de la hipoperfusión, pero la literatura reciente ha destacado el papel de la hiperadrenergia sostenida con el aumento de la glucólisis aeróbica muscular, una condición denominada hiperlactatemia de estrés, y también de la alteración del aclaramiento hepático de lactato.

Los investigadores han explorado la importancia y los posibles determinantes de la hiperlactatemia en una serie de estudios fisiológicos clínicos realizados durante los últimos 15 años. Estos estudios han abordado los tres factores patogénicos más relevantes implicados en la hiperlactatemia persistente: hipoperfusión manifiesta u oculta, estado hiperadrenérgico y alteración del aclaramiento hepático. La complejidad de este tema también se destaca en un estudio más reciente en el que los investigadores demostraron que la disminución de lactato durante la resucitación exitosa del shock séptico exhibe un patrón bifásico, una rápida disminución temprana en paralelo a la normalización de variables más sensibles al flujo (ver más abajo), seguido de por una recuperación más lenta a partir de entonces. Este último finalmente se relacionó con mecanismos no dependientes del flujo, como el estado hiperadrenérgico y/o el aclaramiento hepático retardado.

La hiperlactatemia persistente después de la reanimación inicial es particularmente difícil de interpretar, como lo sugiere la extensa investigación resumida anteriormente. La optimización del flujo sanguíneo sistémico podría revertir la hipoperfusión en curso, una fuente potencial de generación de lactato anaeróbico. Bajo esta perspectiva, algunos de los factores patogénicos involucrados en la hiperlactatemia son potencialmente sensibles al flujo y otros no. La distinción entre los dos escenarios podría tener un fuerte impacto en la reanimación adicional. Si la hiperlactatemia persistente es causada por mecanismos no relacionados con la hipoperfusión, entonces los esfuerzos sostenidos dirigidos a aumentar el CO podrían conducir a efectos perjudiciales del exceso de líquidos o inotrópicos, un hecho ahora bien demostrado en la literatura. La decisión de cuándo considerar que un paciente ha sido reanimado por completo y, en consecuencia, detener otras intervenciones es un hito y parece muy relevante ya que los resultados de varios estudios recientes han aumentado la conciencia sobre el riesgo de sobrecarga de líquidos y/o de vasopresores e inodilatadores como edema pulmonar, aumento de la hipertensión intraabdominal, daño renal agudo, destete tardío, arritmias, isquemia hepatoesplácnica o miocárdica, entre otros problemas. Por estos medios, la reanimación excesiva podría eventualmente aumentar la morbilidad y/o la mortalidad.

¿Es la hiperlactatemia un objetivo de reanimación válido en el shock séptico?

No es sorprendente que el aclaramiento o la normalización del lactato se utilicen en todo el mundo como objetivos de reanimación. De hecho, SSC, la colaboración global más ambiciosa en cuidados intensivos, ha propuesto centrar la reanimación del shock séptico en la normalización de los parámetros macrohemodinámicos y el lactato. Las pautas de SSC se siguen en muchos países y se ha informado que el cumplimiento de los paquetes de manejo recomendados está asociado con una mejor supervivencia, aunque el papel de cada componente individual no está claro. El aclaramiento de lactato, definido por un cambio de los niveles de lactato entre dos puntos de tiempo, y expresado como una reducción de lactato del 10-20 % por hora, o una disminución de al menos el 10 % en 6 h durante la reanimación temprana, se ha relacionado con la supervivencia y se ha probado como un objetivo en dos importantes estudios con resultados contradictorios.

Sin embargo, existen varios aspectos sin resolver y preocupaciones sobre el papel del lactato como objetivo de reanimación adecuado. En primer lugar, no está claro si seleccionar el aclaramiento de lactato versus la normalización del lactato como objetivos de reanimación es equivalente, pero lo que es más importante, si esta decisión conduce a una resolución similar en el tiempo de la hipoperfusión o hipoxia tisular. En segundo lugar, dado que las causas de hiperlactatemia no relacionadas con la hipoperfusión pueden predominar en un número desconocido de pacientes, esto podría conducir a una reanimación excesiva en al menos algunos de ellos, como se indicó anteriormente. En tercer lugar, la dinámica de recuperación de lactato podría exhibir un patrón bifásico y, por lo tanto, la respuesta en tiempo real del lactato a los desafíos de líquidos podría no ser sencilla según el contexto de hipoperfusión. Algunos supervivientes podrían incluso normalizar el lactato solo después de 24h de evolución. Por lo tanto, explorar otros posibles objetivos de reanimación parece obligatorio.

Posibles objetivos alternativos de reanimación en shock séptico

Una de las principales prioridades es descartar la hipoperfusión en curso en pacientes con shock séptico séptico bajo reanimación activa. Los investigadores propusieron recientemente que un análisis simultáneo de la saturación venosa central de O2 (ScvO2), el gradiente de pCO2 venoso-arterial central (P(cv-a)CO2) y la perfusión periférica evaluados por el tiempo de llenado capilar (CRT), la puntuación de moteado o la Las diferencias de temperatura entre los dedos de los pies pueden ser útiles para sugerir un contexto de hipoperfusión para pacientes con o sin hiperlactatemia. Desde un punto de vista teórico, estas tres variables relacionadas con la perfusión fácilmente evaluables ofrecen una ventaja importante sobre el lactato como objetivos potenciales de reanimación en pacientes con shock séptico: son claramente sensibles al flujo y exhiben una dinámica de recuperación mucho más rápida después de la optimización del flujo sanguíneo sistémico. En otras palabras, estos parámetros pueden desaparecer en minutos en pacientes que responden a líquidos en comparación con el lactato, que a veces tarda horas en recuperarse. Los investigadores demostraron esto al analizar la dinámica de recuperación de estos parámetros en una cohorte de pacientes con shock séptico que finalmente sobrevivieron. ScvO2, P(cv-a)CO2 y CRT ya eran normales en casi el 70% de los pacientes después de 2 h de reanimación con líquidos, en comparación con solo el 15% en el caso del lactato.

Sin embargo, también hay un par de inconvenientes para algunos de estos parámetros sensibles al flujo relacionados con la perfusión. ScvO2 es una variable fisiológica compleja. Fue ampliamente utilizado hasta hace poco tiempo como objetivo de reanimación en pacientes en estado crítico, aunque varias limitaciones pueden impedir una interpretación directa de sus cambios. Por ejemplo, los valores de ScvO2 normales o incluso superiores a los normales no descartan la hipoxia tisular global o regional por varias razones que se han destacado en otros lugares, pero que incluyen trastornos microcirculatorios graves que afectan la capacidad de extracción de O2 de los tejidos. Vallee et al encontraron valores persistentemente anormales de P(cv-a)CO2 en el 50 % de los pacientes con shock séptico que ya habían alcanzado valores normales de ScvO2 después de la reanimación inicial. Sin embargo, en algunos estados hiperdinámicos, un alto flujo sanguíneo venoso eferente podría ser suficiente para eliminar la generación global de dióxido de carbono (CO2) de los tejidos hipoperfundidos y, por lo tanto, la P(cv-a)CO2 podría ser normal a pesar de la presencia de hipoxia tisular. Otro problema para estas dos variables es que necesariamente requieren un cateterismo venoso central para ser evaluado, una tarea que puede ser compleja de realizar en entornos de recursos limitados o servicios de urgencias (SU). Por lo tanto, la perfusión periférica aparece como el objetivo de reanimación alternativo más prometedor en pacientes con shock séptico.

La perfusión periférica como objetivo potencial de reanimación en pacientes con shock séptico

El territorio de la piel carece de control de flujo de autorregulación y, por lo tanto, la activación simpática afecta la perfusión de la piel durante la disfunción circulatoria, un proceso que podría evaluarse mediante la evaluación de la perfusión periférica. De hecho, la perfusión periférica se puede evaluar fácilmente de muchas maneras al lado de la cama y, por lo tanto, podría ser una herramienta de monitoreo valiosa en cualquier entorno. La presencia de piel fría y húmeda, moteado o TRC se describen con frecuencia como indicaciones para iniciar la reanimación con líquidos en pacientes con disfunción circulatoria aguda relacionada con sepsis.

El concepto de CRT, el parámetro más relevante, se basa en esta suposición. Inicialmente se propuso en pacientes traumatizados, pero algunos estudios negativos que no encontraron correlación con la hemodinámica sistémica impidieron más investigaciones sobre esta variable. Sin embargo, más recientemente, Lima et al encontraron que la perfusión periférica anormal se asocia con hiperlactatemia y disfunciones orgánicas en pacientes críticamente enfermos. Otros autores confirmaron este hallazgo y acumularon un sólido cuerpo de evidencia que respalda el fuerte valor pronóstico de la perfusión periférica anormal en el contexto de la unidad de cuidados intensivos (UCI).

Los investigadores observaron que la TRC fue el primer parámetro que se normalizó en una cohorte de pacientes con shock séptico y esto predijo la normalización del lactato a las 24 horas y la supervivencia. Además, algunos datos clínicos recientes sugieren que enfocarse en la perfusión periférica durante la reanimación por choque séptico podría mejorar el resultado. van Genderen et al realizaron un ensayo controlado aleatorio que comparó dos protocolos de reanimación; uno dirigido a la perfusión periférica normal y el otro al manejo estándar en 30 pacientes de la UCI. El estudio demostró que enfocarse en la perfusión periférica es seguro y está asociado con una menor administración de líquidos y disfunciones orgánicas. Por lo tanto, un parámetro como la TRC con un tiempo de respuesta rápido podría ser muy útil para evaluar la respuesta a tratamientos con un fuerte impacto fisiológico, como la carga de líquidos, especialmente en el servicio de urgencias o en entornos de recursos limitados. En un estudio prospectivo no publicado realizado en una cohorte de 100 pacientes recién admitidos en el servicio de urgencias, los investigadores encontraron que los pacientes que presentaban un TRC normal después de la carga inicial de líquidos tenían una mortalidad hospitalaria de menos del 10 % en comparación con el 55 % en pacientes con TRC anormal. valores.

¿Cómo pueden mejorar la perfusión periférica la carga de líquidos y la reanimación? Existe una relación intrincada entre la macrohemodinámica y la perfusión periférica. Ambos se ven afectados por la hipovolemia y tienden a mejorar en forma paralela en pacientes que responden a líquidos. Sin embargo, sus cambios relativos no están bien correlacionados. Los efectos beneficiosos de los líquidos y los fármacos vasoactivos pueden explicarse por un aumento del CO o la presión de perfusión, una disminución de la respuesta neurohumoral a la hipovolemia y, finalmente, por efectos directos a nivel microcirculatorio. Cualquiera que sea el mecanismo, la normalización de los parámetros de perfusión periférica parece indicar una reversión exitosa de la disfunción circulatoria inicial.

Hay algunos datos que sugieren que el ajuste de vasopresores y/o inodilatadores podría inducir efectos favorables sobre la perfusión periférica o la microcirculación en determinadas circunstancias. Jhanji et al demostraron que el aumento de la presión arterial media (PAM) a 90 mmHg con dosis de norepinefrina (NE) de hasta 0,41 mcg/kg/min mejoró la presión de oxígeno en el tejido cutáneo (PtO2) y el flujo de glóbulos rojos microvasculares cutáneos en una cohorte de shock séptico pacientes El mismo grupo obtuvo resultados similares en otra cohorte de pacientes postoperados de cirugía mayor abdominal pero con una intervención consistente en la optimización del volumen sistólico con provocación de líquidos y un inodilatador (dopexamina) en dosis fija. Dubin et al demostraron que el aumento de PAM a 85 mmHg con dosis incrementales de norepinefrina (NE) de hasta 0,74 mcg/kg/min mejoró el flujo microcirculatorio sublingual en pacientes con shock séptico con la peor microcirculación al inicio del estudio. La dobutamina en dosis fijas de 5 mcg/kg/min mejoró el flujo microcirculatorio sublingual en otra cohorte de pacientes con shock séptico. Por otra parte, la vasodilatación activa con nitroglicerina indujo una clara mejoría de los parámetros de perfusión periférica en un grupo de pacientes en shock, a pesar de una caída media de la PAM de 14 mmHg. Con base en estos hallazgos y otros datos, se propuso que la hipotensión permisiva podría eventualmente mejorar la presión de conducción microcirculatoria en pacientes con insuficiencia circulatoria aguda. En resumen, parece que las terapias farmacológicas destinadas a mejorar la perfusión periférica podrían adaptarse individualmente, pero podrían implicar aumentar o disminuir los vasopresores y PAM, los inodilatadores o los vasodilatadores puros según el contexto clínico.

Más recientemente, Bakker et al, agregaron otro dato importante después de realizar un estudio piloto en 30 pacientes con shock séptico sometidos a reanimación temprana. En este estudio, la CRT y el moteado de la piel se correlacionaron con el índice de pulsatilidad, un sustituto ecográfico del tono vascular de los órganos viscerales. Esto significa que la mejoría en la perfusión periférica podría avanzar en paralelo con la mejoría en la perfusión hepatoesplácnica, lo que eventualmente explicaría el buen pronóstico asociado con la recuperación de la TRC y otros parámetros relacionados.

El uso de la perfusión periférica para orientar la reanimación en el shock séptico también tiene varios inconvenientes potenciales. En primer lugar, existe cierto grado de subjetividad y variabilidad entre observadores en algunos de los parámetros utilizados para evaluarlo, como la CRT y el moteado. En segundo lugar, no se puede evaluar en algunos entornos, como los pacientes de piel oscura. En tercer lugar, y lo que es más importante, el corpus de evidencia que respalda que la mejora de la perfusión periférica se asocia con la resolución de la hipoperfusión tisular profunda o microcirculatoria, o la hipoxia, es aún escaso.

Sin embargo, el excelente pronóstico asociado con la recuperación de la TRC, el tiempo de respuesta rápida a la carga de fluidos, la simplicidad de su evaluación, su disponibilidad en entornos de recursos limitados y los datos recientes que sugieren que podría cambiar en paralelo a la perfusión de territorios fisiológicamente más relevantes como como la región hepatoesplácnica, constituyen un sólido antecedente para promover estudios que evalúen su utilidad para orientar la reanimación en pacientes con shock séptico.

¿Por qué comparar la perfusión periférica con el lactato como dianas para la reanimación del shock séptico?

Resumiendo los antecedentes teóricos mencionados anteriormente, es plausible que la normalización de la perfusión periférica en comparación con la normalización o una disminución rápida (>20 %/2 h) del lactato se asocie con menos reanimación con líquidos y, en segundo lugar, con balances de líquidos menos positivos en 24 h. Eventualmente, balances de líquidos menos positivos podrían estar asociados con menos disfunciones orgánicas, especialmente respiratorias (oxigenación, días de ventilación mecánica), renales (menor aumento de creatinina y terapia de reemplazo renal) y gastrointestinales (menor aumento de la presión intraabdominal). Además, la reanimación dirigida a la perfusión periférica también podría estar asociada con una menor carga de vasopresores y uso de inodilatadores, evitando así otro conjunto de posibles complicaciones, como la hipoperfusión hepatoesplácnica, las arritmias o la isquemia miocárdica. Al final, esto podría resultar en una menor mortalidad por una combinación de las razones anteriores.

Hipótesis La reanimación guiada por perfusión periférica en el shock séptico se asocia con una menor mortalidad, menos disfunciones orgánicas, menos ventilación mecánica (VM), menos carga de vasopresores y menos terapias de reemplazo renal que una estrategia de reanimación dirigida con lactato.

Diseño Estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, controlado, realizado bajo la supervisión de una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) independiente.

Objetivo principal Evaluar si la reanimación dirigida a la perfusión periférica en el shock séptico se asocia con una mortalidad a los 28 días más baja que una reanimación dirigida con lactato.

Resultado primario Mortalidad a los 28 días por todas las causas

Resultados secundarios Necesidad de ventilación mecánica Necesidad de terapias de reemplazo renal (TRS) Días sin VM, vasopresores y TRS en 28 días Evaluación secuencial de falla orgánica (SOFA) a las 8, 24, 48 y 72 h Insuficiencia renal aguda (IRA) Intraabdominal hipertensión Balances de líquidos a las 8, 24, 48 y 72 h Mortalidad hospitalaria por todas las causas y a los 90 días Duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y en el hospital

I. Criterios de inclusión de pacientes

Los pacientes adultos (≥18 años) serán evaluados según los siguientes criterios de inclusión:

Shock séptico diagnosticado al ingreso en UCI según Sepsis-3 Consensus Conference, (básicamente pacientes sépticos con hipotensión que requieren noradrenalina (NE) para mantener una presión arterial media (PAM) ≥ 65 mmHg, y niveles de lactato sérico > 2 mmol/l tras reanimación inicial con líquidos con al menos 20/ml kg en una hora.

Criterio de exclusión

1. El embarazo
2. Cirugía anticipada o procedimiento de diálisis durante las primeras 8h tras el diagnóstico de shock séptico
3. Estado de no resucitar
4. Cirrosis hepática infantil B o C
5. Sangrado activo
6. Neoplasia hematológica aguda
7. Síndrome de dificultad respiratoria aguda concomitante grave (SDRA)
8. Más de 4 h después de cumplir oficialmente los criterios de shock séptico

II. Aleatorización Los pacientes reclutados serán asignados al azar a una reanimación dirigida a la perfusión periférica (grupo A) con el objetivo de normalizar el tiempo de llenado capilar (CRT) o a una reanimación dirigida al lactato (grupo B) con el objetivo de normalizar el lactato o lograr un > Disminución del 20% por hora durante el período de estudio de 8 horas.

La secuencia de aleatorización será generada por un estadístico externo de la DSMB con el uso de un programa informático y una asignación de 1:1. La aleatorización utilizando un tamaño de bloque de ocho se estratificará según los centros participantes.

El ocultamiento de la asignación se mantendrá por medio de un sistema de aleatorización automatizado central basado en la web, disponible las 24 horas del día (RedCap Cloud). El grupo al que pertenece el paciente solo se divulgará después de que la información se registre en el sistema electrónico. Tal medida evita que el investigador y el equipo médico puedan predecir a qué grupo de tratamiento se asignará el paciente. Para incluir a un paciente en el estudio, los investigadores simplemente deben acceder al sitio web del estudio y completar un breve formulario de registro médico.

Los estadísticos y el investigador responsable de la asignación de eventos no conocerán la asignación de grupos.

La asignación de tratamiento no se registrará en la historia clínica ni en el sistema electrónico de control de datos del paciente y los médicos de las salas generales que atienden a los pacientes después del alta de la UCI no estarán al tanto de la asignación de tratamiento.

tercero Evaluaciones Línea de base Demografía, comorbilidades, fisiología aguda y evaluación de salud crónica (APACHE) II, origen y tratamiento de la sepsis

reanimación previa a la UCI y balance de líquidos

Biomarcadores: muestreo de procalcitonina (PCT) o proteína c reactiva (CRP) y adrenomedulina (MR-ProADM)

Criterios SOFA + LRA

Hemodinámica: frecuencia cardíaca (FC), presión arterial sistólica (PAS), presión arterial diastólica (PAD), PAM, presión venosa central (PVC), predictores dinámicos (DP) de respuesta a líquidos (FR), presión intraabdominal (IAP), NE niveles, diuresis

Perfusión: lactato, ScvO2, P(cv-a)CO2, hemoglobina (Hb), gasometría arterial y venosa central, TRC, puntaje de moteado, índice de perfusión (donde esté disponible)

Evolución Criterios SOFA y AKI a las 8, 24, 48 y 72h Hemodinamia horaria hasta las 8h Administración de fluidos y equilibrio a las 8, 24, 48 y 72h Evaluación completa de la perfusión cuando el parámetro objetivo se normalice y luego a las 8, 24, 48 y 72h Registrar de fármacos vasoactivos y uso de dobutamina/milrinona Registro de VM y TRS Reanálisis de control de fuente a las 4h Terapias de rescate: hemofiltración de alto volumen (HVHF), vasopresina, epinefrina, esteroides, otros Ecocardiografía al menos una vez durante el período de estudio Seguimiento hasta 28 días por uso de VM, TSR y vasopresores Mortalidad al alta hospitalaria por todas las causas, 28 y 90 días Causa de muerte

IV. Principios de manejo general La identificación y el tratamiento de la fuente de sepsis deben buscarse como una prioridad del tratamiento de primera línea. En todos se inserta un catéter venoso central y una línea arterial, y se recomienda el uso de un catéter de arteria pulmonar o un dispositivo PiCCO para pacientes con antecedentes médicos de insuficiencia cardíaca o con ARDS concomitante.

La ecocardiografía se realizará de forma rutinaria tan pronto como sea posible después de la admisión para evaluar la función cardíaca basal y se repetirá según sea necesario para ayudar a evaluar el estado de precarga a través de la distensibilidad de la vena cava inferior cuando sea necesario.

La NE será el vasopresor de elección y se ajustará a una PAM ≥ 65 mmHg en todos los pacientes.

Las concentraciones de hemoglobina se mantendrán en 8 g/dl o más para optimizar el contenido de O2 arterial. Los ajustes de ventilación mecánica se ajustan de acuerdo con la recomendación actual. Las terapias de rescate como epinefrina, análogos de vasopresina, esteroides o diferentes técnicas de purificación sanguínea como la hemofiltración de alto volumen se decidirán siguiendo la práctica habitual de los centros implicados en pacientes que evolucionan con shock séptico refractario.

C. Protocolo de estudio

Se seguirá un enfoque secuencial de reanimación en ambos grupos. El tiempo 0 es el punto de partida cuando, después de la aleatorización, se colocan un catéter venoso central (CVC) y una línea arterial, y se realizan las mediciones basales, incluidas la hemodinámica y la toma de muestras de sangre.

El periodo de estudio será de 8 horas y tras ello, los intensivistas asistentes podrán continuar el tratamiento según su práctica habitual o protocolo del servicio.

I. Pruebas y procedimientos durante el período de estudio Evaluación del tiempo de llenado capilar La CRT se medirá aplicando una presión firme en la superficie ventral de la falange distal del dedo índice derecho con un portaobjetos de microscopio de vidrio. Se aumentará la presión hasta que la piel quede en blanco y luego se mantendrá durante 10 segundos. El tiempo de retorno del color de piel normal se registrará con un cronómetro, y > 3 segundos se define como anormal.

Mediciones de lactato Un valor normal de lactato se define como menos de 2 mmol/l. El lactato se evaluará con la técnica más fácilmente disponible para cada centro, incluidos los niveles séricos arteriales (con analizadores de gases comunes en el laboratorio central), o los niveles capilares con tiras exploradoras de lactato.

Capacidad de respuesta a los fluidos (FR) Este es el primer paso. FR se evaluará con un enfoque estructurado. Básicamente, los predictores dinámicos (DP) se evaluarán según el estado de fondo del paciente.

En pacientes ventilados mecánicamente adaptados sedados sin arritmias, la variación de la presión del pulso (PPV) o la variación del volumen sistólico (SVV) se utilizarán como primera opción. Se establece un estado FR+ con valores ≥ 13% y 10%, respectivamente. Si es negativo, se volverán a evaluar la VPP y la SVV después de aumentar transitoriamente el volumen tidal (VT) a 8 ml/kg (un minuto). Un aumento >3,5% y 2,5% en VPP o SVV, respectivamente, se considerará como FR+.

En pacientes con arritmia, las pruebas preferidas serán la prueba de oclusión espiratoria final con una pausa de 15 segundos (> presión de pulso > 5% considerada como positiva), o ecocardiografía que evalúe el índice de distensibilidad de la vena cava inferior (VCI) (> 15% considerada como + ).

En pacientes con respiración espontánea o pacientes no sedados bajo VM, se realizará una maniobra de elevación pasiva de piernas (PLR) con un temprano ( 10% considerado como FR+. Si no se obtiene y para descartar una respuesta falsa negativa, se repetirá la maniobra valorando integral de tiempo de velocidad aórtica (VTI) con ecocardiografía antes y después de PLR ​​con un aumento de VTI > 15% aceptado como FR+.

Fluid Challenge En pacientes FR+, el primer paso de la reanimación es administrar un bolo de líquido (FB) de 500 ml de cristaloides cada 30 min hasta que la TRC se normalice en el grupo A, o la DP se vuelva negativa en el grupo B. La DP y la PVC se medirán antes y después de cada bolo en ambos grupos.

Medidas de seguridad durante las pruebas de fluidos La presión venosa central (PVC) y FR se volverán a evaluar después de cualquier prueba de fluidos. Si la CVP aumenta

Si la CVP aumenta ≥ 5 mmHg o FR es -, se detendrán los fluidos y se moverá al paciente al siguiente paso.

Prueba vasopresora En FR- pacientes con TRC anormal persistente o con un lactato todavía anormal que disminuyó

En pacientes previamente hipertensos, la PAM aumentará hasta el rango de 80-85 mmHg aumentando transitoriamente las dosis de NE. CRT y lactato vueltos a comprobar (CRT a la hora y lactato a las 2 h). Si la TRC es normal en el grupo A, o el lactato se normaliza o disminuye >20% en el grupo B, se detendrá la reanimación y se mantendrá la dosis de NE. De lo contrario, la NE se reducirá a las dosis previas a la prueba y el protocolo pasará al siguiente paso.

En el resto de pacientes se reducirá la PAM al rango de 60-65 mmHg mediante descensos transitorios de las dosis de NE, con los mismos objetivos y principios expuestos anteriormente.

Se iniciará uso de inodilatadores Dobutamina 5 mcg/kg/min o Milrinona 0,25 mcg/kg/min en dosis fijas y se volverá a controlar TRC o lactato (TRC a la 1 h y lactato a las 2 h). Si no se alcanzan los objetivos, se suspenderán los medicamentos y no se tomarán más medidas durante el período de estudio, excepto volver a controlar la FR cada hora y reiniciar los desafíos de líquidos si los pacientes vuelven a tener FR+.

En los respondedores (mismos criterios que con la prueba vasopresora), se continuará con el inodilatador durante el período de estudio.

Como medida de seguridad, los inodilatadores se suspenderán si la FC aumenta >15 % o si se desarrollan arritmias, isquemia o hipotensión.

Grupo A. Manejo de la reanimación dirigida a la perfusión periférica.

En este grupo, el objetivo es normalizar CRT siguiendo los siguientes pasos en el orden indicado:

1. Evaluación de FR
2. Desafíos de fluidos hasta que la CRT sea normal, el paciente no responda a los fluidos o se cumpla una medida de seguridad
3. Prueba vasopresora
4. Prueba de inodilatador

Como medida de seguridad, la reanimación se detendrá incluso con CRT normal solo en presencia de una macrohemodinámica estable como lo demuestra la frecuencia cardíaca (FC)

Después de la normalización de la CRT en cualquier paso, la CRT se volverá a evaluar cada hora durante el período de estudio. Si en algún momento vuelve a ser anormal, se reiniciará la secuencia de reanimación.

Grupo B. Manejo de la reanimación dirigida al lactato.

En este grupo el objetivo es normalizar los niveles de lactato o conseguir una tasa de disminución de al menos un 20%/2h, siguiendo los siguientes pasos en el orden dado, siempre reevaluando el lactato en intervalos de 2h.

1. Evaluación de FR
2. Desafíos de fluidos hasta que se alcance el límite de FR o CVP de seguridad durante los intervalos de dos horas entre las evaluaciones de lactato
3. Prueba vasopresora
4. inodilatadores

El lactato se evaluará cada dos horas durante el período de estudio de 8 horas. Si después de obtener la meta de lactato, el lactato vuelve a ser anormal o la tasa de disminución cambia

D. Tamaño de la muestra Se ha demostrado que la mortalidad en pacientes con niveles elevados de lactato en disfunción circulatoria supera el 40%. Además, varios estudios han demostrado que la perfusión periférica anormal se asocia con una mortalidad superior al 40%.

Los investigadores deben inscribir a 420 pacientes. Con este tamaño de muestra, el estudio tendrá un poder del 90 % para detectar una reducción en la mortalidad a los 28 días del 45 % al 30 %, a un nivel de significancia del 5 %, considerando el análisis del tiempo hasta el evento. Los investigadores consideran que una disminución del 15 % en la mortalidad tiene un efecto directo de implementación clínica. Se han demostrado efectos similares sobre la mortalidad en estudios de reanimación temprana. Además, se ha demostrado que limitar la administración de líquidos en pacientes con shock séptico y perfusión periférica normal reduce la insuficiencia orgánica, que es la principal causa de muerte en estos pacientes.

Cuando se apunta a una disminución más pequeña de la mortalidad (como un 10 %), este tamaño de muestra solo tendría un poder del 57 % para detectar el beneficio. Por lo tanto, los investigadores utilizarán un enfoque adaptativo que permitirá una nueva estimación del tamaño de la muestra en el análisis intermedio cuando se haya reclutado el 75 % de la muestra. La DSMB llevará a cabo la reestimación del tamaño de la muestra si el tamaño del efecto observado en el análisis intermedio está entre el 10 % y

E. Plan de análisis estadístico

Se preparará un plan de análisis estadístico detallado antes de proceder a la inscripción del paciente. A continuación se describen las características esenciales de este plan de análisis estadístico.

Todos los análisis se basarán en el principio de intención de tratar. Los investigadores evaluarán el efecto de la reanimación dirigida a la perfusión periférica (grupo A) en comparación con la reanimación dirigida a lactato (grupo B) en el resultado primario mediante la relación de riesgos instantáneos con un intervalo de confianza (IC) del 95 % y la comparación de la curva de Kaplan-Meier (usando prueba de rango logarítmico). Los resultados secundarios binarios se compararán mediante riesgos relativos, IC del 95 % y pruebas de chi-cuadrado. Los resultados de los resultados continuos con distribución normal se expresarán como diferencia de medias, IC del 95 % y valor de P calculado mediante la prueba t. Los resultados continuos con distribución asimétrica se evaluarán mediante la prueba de Wilcoxon.

Los investigadores analizarán los efectos de los fluidos del estudio sobre el resultado primario en los siguientes subgrupos:

1. Pacientes con lactato > 4,0 mmol/l según SSC
2. Pacientes sin fuente de infección confirmada (ya que esto podría aumentar la traslación del estudio a otros críticos).
3. Pacientes con puntuaciones bajas de APACHE II/SOFA
4. Pacientes con una diferencia de más del 10% en el nivel de lactato entre el primero medido y el basal al iniciar el estudio.