Včasná cílená terapie využívající fyziologický holistický pohled. Studie ANDROMEDA-SHOCK (ANDROMEDA)

Včasná cílená terapie využívající fyziologický holistický pohled. Multicentrická studie v Latinské Americe: studie ANDROMEDA-SHOCK

Hypotéza Resuscitace řízená periferní perfuzí u septického šoku je spojena s nižší mortalitou, menším počtem orgánových dysfunkcí, menší mechanickou ventilací (MV), menší zátěží vazopresorů a menším počtem terapií náhrady ledvin než strategie resuscitace cílená na laktát.

Použitím holistického pohledu na optimalizaci tkáňové perfuze a oxygenace se výzkumníci zaměřují na snížení mortality a morbidity u pacientů se septickým šokem.

A. Pozadí Septický šok je vysoce letální stav spojený s rizikem úmrtnosti 30 až 60 %. V současné době je nejčastější příčinou úmrtí na jednotce intenzivní péče (JIP), jak výzkumníci prokázali v nedávné chilské prevalenční studii. Několik patogenních faktorů, jako je hypovolémie, deprese myokardu, vazoplegie a mikrocirkulační abnormality, může v těžkých případech vyvolat progresivní tkáňovou hypoperfuzi. V této souvislosti byla perzistující hyperlaktatémie tradičně považována za charakteristický znak pokračující tkáňové hypoxie během septického šoku, a proto je normalizace laktátu doporučována jako cíl resuscitace kampaní Surviving Sepsis Campaign (SSC).

Patofyziologické determinanty perzistující hyperlaktatémie

Fyziologický základ tvorby nebo vylučování laktátu během septického šoku je předmětem aktivního výzkumu. Hypoperfuze vyvolaná hypovolémií je pravděpodobně převládajícím patogenním mechanismem během časné fáze. Někteří pacienti vyřeší akutní oběhovou dysfunkci a vyčistí laktát po úvodní tekutinové resuscitaci, zatímco jiní se vyvinou v přetrvávající oběhovou dysfunkci s hyperlaktatémií. Několik mechanismů bylo spojeno s přetrvávající hyperlaktatémií kromě hypoperfuze, ale nedávná literatura zdůraznila roli trvalé hyperadrenergie se zvýšenou svalovou aerobní glykolýzou, stavem označovaným jako stresová hyperlaktatémie a také narušenou jaterní clearance laktátu.

Výzkumníci zkoumali význam a potenciální determinanty hyperlaktatémie v sérii klinických fyziologických studií provedených během posledních 15 let. Tyto studie se zabývaly třemi nejvýznamnějšími patogenními faktory podílejícími se na přetrvávající hyperlaktatémii: zjevnou nebo skrytou hypoperfuzí, hyperadrenergním stavem a poruchou jaterní clearance. Složitost tohoto tématu je také zdůrazněna novější studií, kde výzkumníci prokázali, že pokles laktátu během úspěšné resuscitace septického šoku vykazuje bifázický vzor, ​​časný rychlý pokles paralelně s normalizací proměnných citlivějších na průtok (viz níže), následovaný následným pomalejším zotavením. Ten se nakonec týkal mechanismů nezávislých na průtoku, jako je hyperadrenergní stav a/nebo opožděná jaterní clearance.

Přetrvávající hyperlaktatémie po počáteční resuscitaci je zvláště obtížné interpretovat, jak naznačuje rozsáhlý výzkum shrnutý výše. Optimalizace systémového průtoku krve může zvrátit probíhající hypoperfuzi, potenciální zdroj anaerobní tvorby laktátu. Z tohoto pohledu jsou některé patogenní faktory podílející se na hyperlaktatémii potenciálně průtokově senzitivní a jiné nikoli. Rozdíl mezi těmito dvěma scénáři by mohl silně ovlivnit další resuscitaci. Pokud je perzistentní hyperlaktatémie způsobena mechanismy, které nesouvisejí s hypoperfuzí, pak by trvalé úsilí zaměřené na zvýšení CO mohlo vést ke škodlivým účinkům nadměrného množství tekutin nebo inotropů, což je skutečnost, která je nyní v literatuře dobře prokázána. Rozhodnutí, kdy zvážit, že pacient byl plně resuscitován a v důsledku toho zastavit další intervence, je milníkem a jeví se jako vysoce relevantní, protože výsledky řady nedávných studií zvýšily povědomí o riziku přetížení tekutinami a/nebo vazopresorů a inodilatátorů, jako je plicní edém, zvýšená nitrobřišní hypertenze, akutní poškození ledvin, opožděné odstavení, arytmie, hepatosplanchnická nebo myokardiální ischemie a další problémy. Těmito prostředky by nadměrná resuscitace mohla nakonec zvýšit morbiditu a/nebo mortalitu.

Je hyperlaktatémie platným cílem resuscitace v septickém šoku?

Není divu, že clearance nebo normalizace laktátu se celosvětově používají jako cíle resuscitace. SSC, nejambicióznější a nejglobálnější spolupráce v kritické péči, navrhla zaměřit resuscitaci septického šoku na normalizaci makrohemodynamických parametrů a laktátu. V mnoha zemích se dodržují pokyny SSC a bylo hlášeno, že dodržování doporučených léčebných balíčků je spojeno se zlepšením přežití, ačkoli úloha každé jednotlivé složky není jasná. Clearance laktátu, definovaná změnou hladin laktátu mezi dvěma časovými body a vyjádřená jako 10-20% hodinové snížení laktátu nebo pokles alespoň o 10% za 6 hodin během časné resuscitace, souvisí s přežitím a testuje se jako cíl ve dvou důležitých studiích s protichůdnými výsledky.

Existuje však několik nevyřešených aspektů a obav o roli laktátu jako vhodného cíle resuscitace. Za prvé, není jasné, zda je výběr clearance laktátu versus normalizace laktátu jako resuscitačních cílů ekvivalentní, ale co je důležitější, zda toto rozhodnutí vede k podobnému včasnému vyřešení tkáňové hypoperfuze nebo hypoxie. Za druhé, protože u neznámého počtu pacientů mohou převládat příčiny hyperlaktatémie, které nesouvisejí s hypoperfuzí, mohlo by to vést k nadměrné resuscitaci alespoň u některých z nich, jak je uvedeno výše. Za třetí, dynamika obnovy laktátu může vykazovat dvoufázový vzor, ​​a proto reakce laktátu v reálném čase na výdej tekutin nemusí být přímočará v závislosti na kontextu hypoperfuze. Někteří přeživší mohou dokonce normalizovat laktát až po 24 hodinách evoluce. Proto se prozkoumání dalších potenciálních cílů resuscitace jeví jako povinné.

Možné alternativní cíle resuscitace v septickém šoku

Prvořadou prioritou je vyloučit pokračující hypoperfuzi u pacientů se septickým septickým šokem v aktivní resuscitaci. Vyšetřovatelé nedávno navrhli, že simultánní analýza centrální venózní saturace O2 (ScvO2), centrálního venózního-arteriálního gradientu pCO2 (P(cv-a)CO2) a periferní perfuze, jak bylo hodnoceno dobou naplnění kapilár (CRT), skvrnitostí nebo centrálním - teplotní rozdíly k patě, mohou být užitečné při navrhování kontextu hypoperfuze u pacientů s hyperlaktatémií nebo bez ní. Z teoretického hlediska nabízejí tyto tři snadno hodnotitelné proměnné související s perfuzí důležitou výhodu oproti laktátu jako potenciální cíle resuscitace u pacientů se septickým šokem: jsou jasně citlivé na průtok a vykazují mnohem rychlejší dynamiku zotavení po systémové optimalizaci průtoku krve. Jinými slovy, tyto parametry mohou vymizet během několika minut u pacientů reagujících na tekutiny ve srovnání s laktátem, u kterého někdy trvá hodiny, než se zotaví. Vyšetřovatelé to prokázali analýzou dynamiky obnovy těchto parametrů v kohortě pacientů se septickým šokem, kteří nakonec přežili. ScvO2, P(cv-a)CO2 a CRT byly již normální u téměř 70 % pacientů po 2 hodinách tekutinové resuscitace ve srovnání s pouze 15 % v případě laktátu.

Některé z těchto parametrů citlivých na průtok související s perfuzí však mají také několik nevýhod. ScvO2 je komplexní fyziologická proměnná. Donedávna byl široce používán jako cíl resuscitace u kriticky nemocných pacientů, i když několik omezení může bránit přímé interpretaci jeho změn. Například normální nebo dokonce supranormální hodnoty ScvO2 nevylučují globální nebo regionální tkáňovou hypoxii z několika důvodů, které byly zdůrazněny jinde, ale které zahrnují závažné poruchy mikrocirkulace zhoršující možnosti extrakce kyslíku z tkáně. Vallee et al nalezli přetrvávající abnormální hodnoty P(cv-a)CO2 u 50 % pacientů se septickým šokem, kteří již po počáteční resuscitaci dosáhli normálních hodnot ScvO2. Nicméně v některých hyperdynamických stavech by vysoký eferentní venózní průtok krve mohl být dostatečný k vyplavení globálního oxidu uhličitého (CO2) z hypoperfundovaných tkání, a tak by P(cv-a)CO2 mohl být normální navzdory přítomnosti tkáňové hypoxie. Dalším problémem těchto dvou proměnných je, že nezbytně vyžadují posouzení centrální žilní katetrizace, což je úkol, který může být složitý při provádění v prostředí s omezenými zdroji nebo na pohotovostních odděleních (ED). Proto se periferní perfuze jeví jako nejslibnější alternativní cíl resuscitace u pacientů se septickým šokem.

Periferní perfuze jako potenciální cíl resuscitace u pacientů se septickým šokem

Oblast kůže postrádá autoregulační řízení toku, a proto aktivace sympatiku zhoršuje perfuzi kůže během oběhové dysfunkce, což je proces, který lze hodnotit hodnocením periferní perfuze. Periferní perfuzi lze skutečně snadno vyhodnotit mnoha způsoby u lůžka, a proto by mohla být cenným monitorovacím nástrojem v jakémkoli prostředí. Přítomnost studené vlhké kůže, skvrnitost nebo CRT jsou často popisovány jako indikace k zahájení tekutinové resuscitace u pacientů s akutní oběhovou dysfunkcí související se sepsí.

Na tomto předpokladu je založen koncept CRT, nejdůležitějšího parametru. Původně byl navržen u pacientů s traumatem, ale některé negativní studie, které nenalezly žádnou korelaci se systémovou hemodynamikou, zabránily dalšímu výzkumu této proměnné. Nedávno však Lima et al zjistili, že abnormální periferní perfuze je spojena s hyperlaktatémií a orgánovými dysfunkcemi u kriticky nemocných pacientů. Další autoři toto zjištění potvrdili a vytvořili robustní soubor důkazů podporujících silnou prognostickou hodnotu abnormální periferní perfuze na jednotce intenzivní péče (JIP).

Výzkumníci pozorovali, že CRT byl prvním parametrem, který byl normalizován v kohortě pacientů se septickým šokem, a to předpovídalo normalizaci laktátu za 24 hodin a přežití. Některé nedávné klinické údaje navíc naznačují, že cílení periferní perfuze během resuscitace septického šoku může zlepšit výsledek. van Genderen et al provedli randomizovanou kontrolovanou studii porovnávající dva resuscitační protokoly; jeden byl zaměřen na normální periferní perfuzi a druhý na standardní léčbu u 30 pacientů na JIP. Studie prokázala, že cílení periferní perfuze je bezpečné a je spojeno s menším podáváním tekutin a orgánovými dysfunkcemi. Parametr jako CRT s rychlou dobou odezvy by proto mohl být velmi užitečný k testování odpovědi na léčbu se silným fyziologickým dopadem, jako je zatížení tekutinami, zejména na ED nebo v podmínkách s omezenými zdroji. V prospektivní nepublikované studii provedené na kohortě 100 pacientů, kteří byli právě přijati na ED, výzkumníci zjistili, že pacienti vykazující normální CRT po počátečním zatížení tekutinou měli nemocniční mortalitu nižší než 10 % ve srovnání s 55 % u pacientů s abnormální hodnoty.

Jak může zatížení tekutin a resuscitace zlepšit periferní perfuzi? Mezi makrohemodynamikou a periferní perfuzí existuje složitý vztah. Oba jsou postiženi hypovolémií a mají tendenci se paralelně zlepšovat u pacientů reagujících na tekutiny. Jejich relativní změny však nejsou dobře korelovány. Příznivé účinky tekutin a vazoaktivních léků lze vysvětlit zvýšením CO nebo perfuzního tlaku, snížením neurohumorální odpovědi na hypovolémii a případně přímými účinky na mikrocirkulační úrovni. Bez ohledu na mechanismus se zdá, že normalizace parametrů periferní perfuze ukazuje na úspěšné zvrácení počáteční oběhové dysfunkce.

Existují některé údaje, které naznačují, že úprava vasopresoru a/nebo inodilatátory mohou za určitých okolností vyvolat příznivé účinky na periferní perfuzi nebo mikrocirkulaci. Jhanji et al prokázali, že zvýšení průměrného arteriálního tlaku (MAP) na 90 mmHg s dávkami norepinefrinu (NE) až 0,41 mcg/kg/min zlepšilo tlak kyslíku v kožní tkáni (PtO2) a kožní mikrovaskulární tok červených krvinek v kohortě septického šoku pacientů. Stejná skupina dosáhla podobných výsledků v jiné kohortě pooperačních pacientů po velké břišní operaci, ale s intervencí spočívající v optimalizaci tepového objemu s tekutinovými provokačními dávkami a inodilatátorem (dopexaminem) ve fixní dávce. Dubin et al prokázali, že zvýšení MAP na 85 mmHg s postupnými dávkami norepinefrinu (NE) až na 0,74 mcg/kg/min zlepšilo sublingvální mikrocirkulační průtok u pacientů se septickým šokem s nejhorší mikrocirkulací na začátku studie. Dobutamin ve fixních dávkách 5 mcg/kg/min zlepšil sublingvální mikrocirkulační průtok u další skupiny pacientů se septickým šokem. Na druhé straně aktivní vazodilatace nitroglycerinem vyvolala u skupiny pacientů v šoku jasné zlepšení periferních perfuzních parametrů, a to i přes průměrný pokles MAP o 14 mmHg. Na základě těchto zjištění a dalších údajů bylo navrženo, že permisivní hypotenze by mohla případně zlepšit mikrocirkulační hnací tlak u pacientů s akutním oběhovým selháním. V souhrnu se zdá, že farmakologické terapie zaměřené na zlepšení periferní perfuze mohou být individuálně přizpůsobeny, ale mohou zahrnovat zvýšení nebo snížení vazopresorů a MAP, inodilatátorů nebo čistých vazodilatátorů v závislosti na klinickém kontextu.

Nedávno Bakker et al přidali další důležitou informaci po provedení pilotní studie u 30 pacientů se septickým šokem, kteří byli podrobeni časné resuscitaci. V této studii CRT a kožní skvrnitost korelovaly s indexem pulsatility, což je sonografická náhrada vaskulárního tonusu viscerálních orgánů. To znamená, že zlepšení periferní perfuze se může pohybovat paralelně se zlepšením hepatosplanchnické perfuze, což případně vysvětluje dobrou prognózu spojenou s obnovením CRT a dalších souvisejících parametrů.

Použití periferní perfuze k cílené resuscitaci v septickém šoku má také několik potenciálních nevýhod. Za prvé, existuje určitá míra subjektivity a variability mezi pozorovateli v některých parametrech používaných k jejich hodnocení, jako je CRT a skvrnitost. Za druhé, nelze jej hodnotit v některých prostředích, jako jsou pacienti s tmavou kůží. Za třetí, a co je důležitější, soubor důkazů, který podporuje, že zlepšení periferní perfuze je spojeno s vyřešením hluboké tkáňové nebo mikrocirkulační hypoperfuze nebo hypoxie je stále skromné.

Nicméně vynikající prognóza spojená s obnovou CRT, rychlá doba odezvy na zatížení tekutinami, jednoduchost jejího hodnocení, její dostupnost v omezených zdrojích a nedávné údaje naznačující, že by se mohla měnit souběžně s perfuzí fyziologicky relevantnějších oblastí, jako je např. jako hepatosplanchnická oblast tvoří silné pozadí pro podporu studií hodnotících její užitečnost pro vedení resuscitace u pacientů se septickým šokem.

Proč srovnávat periferní perfuzi s laktátem jako cíle pro resuscitaci septického šoku?

Shrneme-li výše uvedená teoretická východiska, je pravděpodobné, že normalizace periferní perfuze ve srovnání s normalizací nebo rychlý pokles (>20 %/2h) laktátu mohou být spojeny s menší resuscitací tekutin a sekundárně méně pozitivními 24hodinovými bilancemi tekutin. Méně pozitivní bilance tekutin může být nakonec spojena s menším množstvím orgánových dysfunkcí, zejména respiračních (oxygenace, dny mechanické ventilace), ledvin (menší zvýšení kreatininu a renální substituční terapie) a gastrointestinálních (menší zvýšení intraabdominálního tlaku). Kromě toho může být periferní perfuzní cílená resuscitace také spojena s menší zátěží vasopresorů a používáním inodilatátorů, čímž se zabrání dalšímu souboru potenciálních komplikací, jako je hepatosplanchnická hypoperfuze, arytmie nebo ischemie myokardu. To by nakonec mohlo vést k nižší úmrtnosti z kombinace předchozích důvodů.

Hypotéza Resuscitace řízená periferní perfuzí u septického šoku je spojena s nižší mortalitou, menším počtem orgánových dysfunkcí, menší mechanickou ventilací (MV), menší zátěží vazopresorů a menším počtem terapií náhrady ledvin než strategie resuscitace cílená na laktát.

Design Multicenter, otevřená randomizovaná kontrolovaná studie, prováděná pod dohledem nezávislého výboru pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB).

Hlavní cíl Otestovat, zda je periferní perfuzní cílená resuscitace u septického šoku spojena s nižší 28denní mortalitou než resuscitace cílená na laktát.

Primární výsledek Všeobecná 28denní úmrtnost

Sekundární výsledky Potřeba mechanické ventilace Potřeba terapií náhrady ledvin (RRT) Dny bez MV, vazopresorů a RRT za 28 dní Hodnocení sekvenčního orgánového selhání (SOFA) v 8, 24, 48 a 72 h Akutní poškození ledvin (AKI) Intraabdominální hypertenze Rovnováhy tekutin za 8, 24, 48 a 72 hodin Nemocnice ze všech příčin a 90denní mortalita Jednotka intenzivní péče (JIP) a délka hospitalizace

I. Kritéria pro zařazení pacientů

Dospělí pacienti (≥ 18 let) budou vyšetřeni podle následujících kritérií pro zařazení:

Septický šok diagnostikovaný při příjmu na JIP podle Konsensuální konference Sepsis-3 (v zásadě septičtí pacienti s hypotenzí vyžadující norepinefrin (NE) k udržení středního arteriálního tlaku (MAP) ≥ 65 mmHg a hladiny laktátu v séru > 2 mmol/l po počáteční tekutinová resuscitace s alespoň 20/ml kg za jednu hodinu.

Kritéria vyloučení

1. Těhotenství
2. Předpokládaný chirurgický nebo dialyzační postup během prvních 8 hodin po diagnóze septického šoku
3. Stav neresuscitovat
4. Dětská jaterní cirhóza B nebo C
5. Aktivní krvácení
6. Akutní hematologická malignita
7. Těžký doprovodný syndrom akutní respirační tísně (ARDS)
8. Více než 4 hodiny po oficiálním splnění kritérií pro septický šok

II. Randomizace Rekrutovaní pacienti budou randomizováni k resuscitaci cílené na periferní perfuzi (skupina A) s cílem normalizovat dobu plnění kapilár (CRT) nebo k resuscitaci cílené na laktát (skupina B) s cílem buď normalizovat laktát, nebo dosáhnout > 20% pokles za hodinu během 8h studijního období.

Randomizační sekvenci vygeneruje externí statistik DSMB s využitím počítačového programu a alokací 1:1. Randomizace s použitím velikosti bloku osm bude stratifikována podle zúčastněných center.

Utajování alokace bude udržováno prostřednictvím webového centrálního automatizovaného systému náhodnosti, který je dostupný 24 hodin denně (RedCap Cloud). Skupina, do které je pacient zařazen, bude zveřejněna až po zapsání informace do elektronického systému. Takové opatření brání zkoušejícímu a lékařskému týmu předpovídat, do které léčebné skupiny bude pacient zařazen. Pro zařazení pacienta do studie musí zkoušející jednoduše vstoupit na webovou stránku studie a vyplnit krátký formulář lékařského záznamu.

Statistikové a výzkumný pracovník odpovědný za přiřazení událostí budou zaslepeni před rozdělením skupin.

Přiřazení léčby nebude zaznamenáno v lékařské tabulce ani v elektronickém systému monitorování údajů o pacientech a kliničtí lékaři na všeobecných odděleních, kteří se o pacienty po propuštění na JIP starají, nebudou o přiřazení léčby vědět.

III. Základní hodnocení Demografie, komorbidity, akutní fyziologie a hodnocení chronického zdraví (APACHE) II, zdroj sepse a léčba

resuscitace před JIP a bilance tekutin

Biomarkery: odběr prokalcitoninu (PCT) nebo c-reaktivního proteinu (CRP) a adrenomedullin (MR-ProADM)

SOFA + kritéria AKI

Hemodynamika: srdeční frekvence (HR), systolický krevní tlak (SBP), diastolický krevní tlak (DBP), MAP, centrální žilní tlak (CVP), dynamické prediktory (DP) reakce na tekutiny (FR), intraabdominální tlak (IAP), NE hladiny, diuréza

Perfuze: laktát, ScvO2, P(cv-a)CO2, hemoglobin (Hb), centrální venózní a arteriální krevní plyny, CRT, skóre skvrnitosti, perfuzní index (pokud je k dispozici)

Evoluce Kritéria SOFA a AKI v 8, 24, 48 a 72 h Hemodynamika za hodinu až do 8 h Podávání tekutin a rovnováha v 8, 24, 48 y 72 h Kompletní hodnocení perfuze, když je cílový parametr normalizován a poté v 8, 24, 48 a 72 h Registrovat vazoaktivních léků a užívání dobutaminu/milrinonu Registr MV a RRT Re-analýza kontroly zdroje po 4 hod. Záchranné terapie: vysokoobjemová hemofiltrace (HVHF), vasopresin, adrenalin, steroidy, jiné Echokardiografie alespoň jednou během studijního období Sledování do 28 dní pro použití MV, RRT a vazopresorů Úmrtnost ze všech příčin při propuštění z nemocnice, 28 a 90 dní Příčina smrti

IV. Principy obecné léčby Identifikace zdroje sepse a léčba by měly být prioritou léčby první volby. Ve všech je zaveden centrální žilní katétr a arteriální linka a u pacientů s anamnézou srdečního selhání nebo se současným ARDS se doporučuje použití katétru pulmonální artérie nebo zařízení PiCCO.

Echokardiografie bude prováděna rutinně co nejdříve po přijetí, aby se zhodnotila bazální srdeční funkce, a v případě potřeby bude opakována, aby se napomohlo posouzení stavu před zátěží prostřednictvím roztažnosti dolní duté žíly.

NE bude vazopresorem volby a bude upraven na MAP ≥ 65 mmHg u všech pacientů.

Koncentrace hemoglobinu budou udržovány na 8 g/dl nebo vyšší, aby se optimalizoval obsah arteriálního O2. Nastavení mechanické ventilace se upravuje podle aktuálního doporučení. O záchranných terapiích, jako je epinefrin, analogy vazopresinu, steroidy nebo různé techniky čištění krve, jako je velkoobjemová hemofiltrace, se rozhodne podle obvyklé praxe zapojených center u pacientů s refrakterním septickým šokem.

C. Protokol studie

V obou skupinách bude dodržován sekvenční přístup k resuscitaci. Čas 0 je výchozím bodem, kdy je po randomizaci zaveden centrální žilní katétr (CVC) a arteriální linie a jsou prováděna bazální měření včetně hemodynamiky a odběru krve.

Doba studia bude 8 hodin a poté mohou ošetřující intenzivisté pokračovat v léčbě podle své obvyklé praxe nebo protokolu oddělení.

I. Testy a postupy během studijního období Hodnocení doby doplňování kapilár CRT bude měřeno použitím pevného tlaku na ventrální povrch pravého ukazováčku distální falangy pomocí sklíčka mikroskopu. Tlak se bude zvyšovat, dokud kůže nezůstane prázdná, a poté bude udržován po dobu 10 sekund. Čas pro návrat k normální barvě pleti bude registrován chronometrem a > 3 sekundy jsou definovány jako abnormální.

Měření laktátu Normální hodnota laktátu je definována jako méně než 2 mmol/l. Laktát bude hodnocen technikou snadněji dostupnou pro každé centrum, včetně hladin arteriálního séra (pomocí běžných analyzátorů plynů v centrální laboratoři) nebo kapilárních hladin pomocí testovacích proužků laktátu.

Reakce na tekutiny (FR) Toto je první krok. FR bude posuzováno strukturovaným přístupem. Dynamické prediktory (DP) budou v zásadě vyhodnocovány v závislosti na stavu pozadí pacienta.

U sedativních adaptovaných mechanicky ventilovaných pacientů bez arytmií bude jako první volba použita variace pulzního tlaku (PPV) nebo variace tepového objemu (SVV). Stav FR+ je stanoven s hodnotami ≥ 13 % a 10 %. Pokud je negativní, PPV a SVV budou znovu posouzeny po přechodném zvýšení dechového objemu (VT) na 8 ml/kg (jedna minuta). Za FR+ bude považováno zvýšení >3,5 % a 2,5 % v PPV nebo SVV.

U pacientů s arytmií budou preferovanými testy okluzní test na konci výdechu s 15sekundovou pauzou (> pulzní tlak > 5 % považován za pozitivní) nebo echokardiografie hodnotící index roztažnosti dolní duté žíly (IVC) (> 15 % považován za + ).

U spontánně dýchajících pacientů nebo nesedovaných pacientů pod MV bude proveden manévr pasivního zvedání nohou (PLR) s časným (10 % považováno za FR+. Pokud se toho nedosáhne a aby se vyloučila falešně negativní odpověď, bude se manévr opakovat a zhodnotí se časový integrál rychlosti aorty (VTI) s echokardiografií před a po PLR s >15% zvýšením VTI akceptovaným jako FR+.

Výzva tekutin U pacientů s FR+ je prvním resuscitačním krokem podání tekutého bolusu (FB) 500 ml krystaloidů každých 30 minut, dokud se CRT nenormalizuje ve skupině A, nebo dokud se DP nestane negativní ve skupině B. DP a CVP budou měřeny před a po každém bolusu v obou skupinách.

Bezpečnostní opatření během tekutinových výzev Centrální žilní tlak (CVP) a FR budou přehodnoceny po jakékoli tekutinové výzvě. Pokud se CVP zvýší

Pokud se CVP zvýší o ≥ 5 mmHg nebo FR je -, tekutiny se zastaví a pacient se přesune k dalšímu kroku.

Vasopresorický test U pacientů s FR s přetrvávající abnormální CRT nebo se stále abnormálním laktátem, který se snížil

U dříve hypertoniků bude MAP zvýšen na rozmezí 80-85 mmHg přechodně rostoucími dávkami NE. CRT a laktát znovu zkontrolovány (CRT za jednu hodinu a laktát za 2 hodiny). Pokud je CRT normální ve skupině A nebo se laktát normalizuje nebo se sníží o >20 % ve skupině B, resuscitace bude zastavena a dávka NE bude zachována. Pokud ne, NE se sníží na dávky před testem a protokol se přesune k dalšímu kroku.

U všech ostatních pacientů bude MAP snížen na rozmezí 60-65 mmHg přechodným snížením dávek NE, se stejnými cíli a principy, jak je uvedeno výše.

Bude zahájeno užívání inodilatátorů Dobutamin 5 mcg/kg/min nebo Milrinone 0,25 mcg/kg/min ve fixních dávkách a CRT nebo laktát znovu zkontrolovány (CRT za jednu hodinu a laktát za 2 hodiny). Pokud cíle nebudou dosaženy, léky budou vysazeny a během období studie nebudou podniknuty žádné další kroky, s výjimkou opětovné kontroly FR každou hodinu a restartování výzev tekutin, pokud pacienti znovu dostanou FR+.

U respondentů (stejná kritéria jako u vazopresorického testu) bude inodilatátor pokračovat po celou dobu studie.

Z bezpečnostních důvodů budou inodilatátory vysazeny, pokud se srdeční frekvence zvýší o >15 % nebo se vyvinou arytmie, ischemie nebo hypotenze.

Skupina A. Řízení periferní perfuzně cílené resuscitace.

V této skupině je cílem normalizovat CRT provedením následujících kroků v daném pořadí:

1. Hodnocení FR
2. Výzvy tekutin, dokud není CRT normální, pacient nereaguje na tekutiny nebo dokud nejsou splněna bezpečnostní opatření
3. Vasopresorický test
4. Inodilatační test

Z bezpečnostních důvodů bude resuscitace zastavena i při normální CRT pouze za přítomnosti stabilní makrohemodynamiky, jak je prokázáno srdeční frekvencí (HR).

Po normalizaci CRT v kterémkoli kroku bude CRT přehodnocována každou hodinu během období studie. Pokud se to v kterémkoli okamžiku změní znovu na abnormální, bude resuscitační sekvence restartována.

Skupina B. Management laktátově cílené resuscitace.

V této skupině je cílem normalizovat hladiny laktátu nebo dosáhnout míry poklesu alespoň o 20 %/2h, následováním dalších kroků v daném pořadí, vždy přehodnocování laktátu ve 2h intervalech.

1. Hodnocení FR
2. Výzvy tekutinou, dokud není dosaženo limitu FR nebo bezpečnostního CVP během dvouhodinových intervalů mezi stanovením laktátu
3. Vasopresorický test
4. Inodilatátory

Laktát bude hodnocen každé dvě hodiny během 8hodinového období studie. Pokud se po dosažení cílového laktátu laktát znovu objeví abnormální nebo se rychlost poklesu změní

D. Velikost vzorku Mortalita u pacientů se zvýšenou hladinou laktátu při oběhové dysfunkci překračuje 40 %. Kromě toho několik studií ukázalo, že abnormální periferní perfuze je spojena s mortalitou přesahující 40 %.

Vyšetřovatelé by měli zapsat 420 pacientů. S touto velikostí vzorku bude mít studie 90% schopnost detekovat snížení 28denní úmrtnosti ze 45 % na 30 %, na hladině významnosti 5 %, s ohledem na analýzu doby do události. Výzkumníci považují snížení úmrtnosti o 15 % za přímý účinek klinické implementace. Podobné účinky na mortalitu byly prokázány ve studiích časné resuscitace. Kromě toho bylo prokázáno, že omezení podávání tekutin u pacientů se septickým šokem a normální periferní perfuzí snižuje selhání orgánů, které je hlavní příčinou úmrtí u těchto pacientů.

Při snaze o menší snížení úmrtnosti (např. o 10 %) by tato velikost vzorku měla pouze 57% schopnost detekovat přínos. Vyšetřovatelé proto použijí adaptivní přístup, který umožní přehodnocení velikosti vzorku při průběžné analýze, když bylo získáno 75 % vzorku. Přehodnocení velikosti vzorku provede DSMB, pokud je velikost účinku pozorovaná v průběžné analýze mezi 10 % a

E. Plán statistické analýzy

Před registrací pacientů bude připraven podrobný plán statistické analýzy. Základní charakteristiky tohoto plánu statistické analýzy jsou popsány níže.

Všechny analýzy budou založeny na principu „intent-to-treat“. Vyšetřovatelé posoudí účinek resuscitace cílené na periferní perfuzi (skupina A) ve srovnání s resuscitací cílenou na laktát (skupina B) na primární výsledek prostřednictvím poměru rizika s 95% intervalem spolehlivosti (CI) a srovnáním Kaplan-Meierovy křivky (pomocí log-rank test). Binární sekundární výsledky budou porovnány pomocí relativních rizik, 95% CI a testů chí-kvadrát. Výsledky pro spojité výsledky s normální distribucí budou vyjádřeny jako střední rozdíl, 95% CI a P-hodnota vypočítaná t-testem. Spojité výsledky s asymetrickým rozdělením budou hodnoceny Wilcoxonovým testem.

Výzkumníci budou analyzovat účinky studijních tekutin na primární výsledek v následujících podskupinách:

1. Pacienti s laktátem > 4,0 mmol/l podle SSC
2. Pacienti bez potvrzeného zdroje infekce (protože by to mohlo zvýšit přenos studie na další kriticky nemocné).
3. Pacienti s nízkým skóre APACHE II / SOFA
4. Pacienti s více než 10% rozdílem v hladině laktátu mezi úplně první naměřenou a výchozí hodnotou při zahájení studie.