Wczesna terapia ukierunkowana na cel z wykorzystaniem fizjologicznego holistycznego poglądu. Badanie ANDROMEDA-SHOCK (ANDROMEDA)

Wczesna terapia ukierunkowana na cel z wykorzystaniem fizjologicznego holistycznego poglądu. Wieloośrodkowe badanie w Ameryce Łacińskiej: badanie ANDROMEDA-SHOCK

Hipoteza Resuscytacja sterowana perfuzją obwodową we wstrząsie septycznym wiąże się z niższą śmiertelnością, mniejszą dysfunkcją narządową, mniejszą wentylacją mechaniczną (MV), mniejszym obciążeniem wazopresyjnym i mniejszą liczbą terapii nerkozastępczych niż strategia resuscytacji ukierunkowana na mleczan.

Stosując całościowe spojrzenie na optymalizację perfuzji tkanek i natlenienia, badacze dążą do zmniejszenia śmiertelności i zachorowalności u pacjentów we wstrząsie septycznym.

A. Wstęp Wstrząs septyczny jest stanem wysoce śmiertelnym, związanym z ryzykiem zgonu wynoszącym od 30 do 60%. Jest to obecnie najczęstsza przyczyna śmierci na oddziałach intensywnej terapii (OIOM), jak wykazali badacze w niedawnym chilijskim badaniu rozpowszechnienia. Kilka czynników patogennych, takich jak hipowolemia, depresja mięśnia sercowego, wazoplegia i zaburzenia mikrokrążenia, może w ciężkich przypadkach wywołać postępującą hipoperfuzję tkanek. W tym kontekście uporczywa hiperlaktatemia była tradycyjnie uważana za cechę charakterystyczną trwającego niedotlenienia tkanek podczas wstrząsu septycznego, a zatem normalizacja mleczanu jest zalecana jako cel resuscytacji przez kampanię Surviving Sepsis (SSC).

Patofizjologiczne uwarunkowania przetrwałej hiperlaktatemii

Fizjologiczne podstawy wytwarzania mleczanu lub klirensu podczas wstrząsu septycznego były przedmiotem aktywnych badań. Wywołana hipowolemią hipoperfuzja jest prawdopodobnie dominującym mechanizmem patogennym we wczesnej fazie. U niektórych pacjentów ostra dysfunkcja krążenia i usuwanie mleczanu ustępują po wstępnej resuscytacji płynowej, podczas gdy u innych dochodzi do trwałej dysfunkcji krążenia z hiperlaktatemią. Oprócz hipoperfuzji z uporczywą hiperlaktatemią wiąże się kilka mechanizmów, ale ostatnie piśmiennictwo podkreśla rolę utrzymującej się hiperadrenergii ze zwiększoną tlenową glikolizą mięśni, stanu określanego jako hiperlaktatemia stresowa, a także upośledzonego klirensu mleczanu w wątrobie.

Badacze zbadali znaczenie i potencjalne determinanty hiperlaktatemii w serii klinicznych badań fizjologicznych przeprowadzonych w ciągu ostatnich 15 lat. Badania te dotyczyły trzech najbardziej istotnych czynników patogennych zaangażowanych w uporczywą hiperlaktatemię: jawnej lub utajonej hipoperfuzji, stanu hiperadrenergicznego i upośledzonego klirensu wątrobowego. Złożoność tego tematu została również podkreślona w nowszych badaniach, w których badacze wykazali, że spadek mleczanu podczas udanej resuscytacji we wstrząsie septycznym wykazuje dwufazowy wzór, wczesny szybki spadek równolegle do normalizacji zmiennych bardziej wrażliwych na przepływ (patrz poniżej), a następnie przez wolniejszą regenerację po tym okresie. To ostatnie ostatecznie wiązało się z mechanizmami niezależnymi od przepływu, takimi jak stan hiperadrenergiczny i (lub) opóźniony klirens wątrobowy.

Utrzymująca się hiperlaktatemia po początkowej resuscytacji jest szczególnie trudna do interpretacji, jak sugerują obszerne badania podsumowane powyżej. Optymalizacja ogólnoustrojowego przepływu krwi może odwrócić trwającą hipoperfuzję, potencjalne źródło beztlenowego wytwarzania mleczanu. Z tej perspektywy niektóre czynniki patogenne związane z hiperlaktatemią są potencjalnie wrażliwe na przepływ, a inne nie. Rozróżnienie między tymi dwoma scenariuszami może silnie wpłynąć na dalszą resuscytację. Jeśli utrzymująca się hiperlaktatemia jest spowodowana mechanizmami niezwiązanymi z hipoperfuzją, wówczas ciągłe wysiłki mające na celu zwiększenie CO mogą prowadzić do szkodliwych skutków nadmiernych płynów lub leków inotropowych, co jest obecnie dobrze udokumentowane w literaturze. Decyzja, kiedy uznać, że pacjent został w pełni zreanimowany iw konsekwencji zaprzestać dalszych interwencji, jest kamieniem milowym i wydaje się bardzo istotna, ponieważ wyniki wielu ostatnich badań zwiększyły świadomość ryzyka przeciążenia płynami i/lub wazopresorów i inodylatatorów, takich jak obrzęk płuc, zwiększone nadciśnienie w jamie brzusznej, ostra niewydolność nerek, opóźnione odstawienie od piersi, arytmie, niedokrwienie wątrobowo-płaszczowe lub mięśnia sercowego i inne problemy. W ten sposób nadmierna resuscytacja może ostatecznie zwiększyć chorobowość i/lub śmiertelność.

Czy hiperlaktatemia jest ważnym celem resuscytacji we wstrząsie septycznym?

Nic dziwnego, że klirens mleczanu lub normalizacja są stosowane na całym świecie jako cele resuscytacyjne. Rzeczywiście, SSC, najbardziej ambitna i globalna współpraca w zakresie intensywnej opieki, zaproponowała skupienie się na resuscytacji wstrząsu septycznego na normalizacji parametrów makrohemodynamicznych i mleczanu. Wytyczne SSC są przestrzegane w wielu krajach, a przestrzeganie zalecanych pakietów postępowania wiąże się z poprawą przeżycia, chociaż rola poszczególnych elementów nie jest jasna. Klirens mleczanu, zdefiniowany jako zmiana poziomu mleczanu między dwoma punktami czasowymi i wyrażony jako zmniejszenie mleczanu o 10-20% na godzinę lub spadek o co najmniej 10% w ciągu 6 godzin podczas wczesnej resuscytacji, był powiązany z przeżyciem i testowany jako cel w dwóch ważnych badaniach ze sprzecznymi wynikami.

Istnieje jednak kilka nierozwiązanych aspektów i wątpliwości dotyczących roli mleczanu jako odpowiedniego celu resuscytacji. Po pierwsze, nie jest jasne, czy wybór klirensu mleczanu w porównaniu z normalizacją mleczanu jako celów resuscytacji jest równoważny, ale co ważniejsze, czy ta decyzja prowadzi do podobnego szybkiego ustąpienia hipoperfuzji lub niedotlenienia tkanek. Po drugie, ponieważ przyczyny hiperlaktatemii niezwiązane z hiperperfuzją mogą dominować u nieznanej liczby pacjentów, może to prowadzić do nadmiernej resuscytacji przynajmniej u niektórych z nich, jak stwierdzono powyżej. Po trzecie, dynamika odzyskiwania mleczanu może wykazywać dwufazowy wzór, a zatem reakcja mleczanu na prowokację płynami w czasie rzeczywistym może nie być prosta, w zależności od kontekstu hipoperfuzji. Niektóre osobniki, które przeżyły, mogą nawet znormalizować mleczan dopiero po 24 godzinach ewolucji. Dlatego zbadanie innych potencjalnych celów resuscytacji wydaje się obowiązkowe.

Potencjalne alternatywne cele resuscytacji we wstrząsie septycznym

Najważniejszym priorytetem jest wykluczenie utrzymującej się hipoperfuzji u pacjentów we wstrząsie septycznym poddawanych aktywnej resuscytacji. Badacze niedawno zaproponowali, aby jednoczesna analiza centralnej saturacji żylnej O2 (ScvO2), centralnego żyłowo-tętniczego gradientu pCO2 (P(cv-a)CO2) i perfuzji obwodowej ocenianej na podstawie czasu ponownego napełniania naczyń włosowatych (CRT), punktacji cętkowania lub centralnej różnice temperatur od stóp do głów mogą być pomocne w zasugerowaniu kontekstu hipoperfuzji u pacjentów z hiperlaktatemią lub bez niej. Z teoretycznego punktu widzenia te trzy łatwe do oceny zmienne związane z perfuzją mają istotną przewagę nad mleczanami jako potencjalnymi celami resuscytacji u pacjentów ze wstrząsem septycznym: są one wyraźnie wrażliwe na przepływ i wykazują znacznie szybszą dynamikę powrotu do zdrowia po ogólnoustrojowej optymalizacji przepływu krwi. Innymi słowy, parametry te mogą zniknąć w ciągu kilku minut u pacjentów reagujących na płyny w porównaniu z mleczanami, których powrót do zdrowia czasami zajmuje godziny. Badacze wykazali to, analizując dynamikę powrotu tych parametrów w kohorcie pacjentów, którzy ostatecznie przeżyli wstrząs septyczny. ScvO2, P(cv-a)CO2 i CRT były już prawidłowe u prawie 70% pacjentów po 2h resuscytacji płynowej, w porównaniu z zaledwie 15% w przypadku mleczanu.

Istnieje jednak również kilka wad niektórych z tych parametrów wrażliwych na przepływ związanych z perfuzją. ScvO2 jest złożoną zmienną fizjologiczną. Do niedawna był szeroko stosowany jako cel resuscytacji u pacjentów w stanie krytycznym, chociaż kilka ograniczeń może uniemożliwiać jednoznaczną interpretację jego zmian. Na przykład normalne lub nawet ponadnormalne wartości ScvO2 nie wykluczają globalnego lub regionalnego niedotlenienia tkanek z kilku powodów, które zostały podkreślone gdzie indziej, ale które obejmują poważne zaburzenia mikrokrążenia upośledzające zdolność tkanek do ekstrakcji O2. Vallee i wsp. stwierdzili utrzymujące się nieprawidłowe wartości P(cv-a)CO2 u 50% pacjentów ze wstrząsem septycznym, u których po wstępnej resuscytacji osiągnięto już prawidłowe wartości ScvO2. Niemniej jednak, w niektórych stanach hiperdynamicznych, wysoki przepływ krwi żylnej odprowadzającej może być wystarczający do wypłukania globalnego wytwarzania dwutlenku węgla (CO2) z tkanek o obniżonej perfuzji, a zatem P(cv-a)CO2 może być normalne pomimo obecności niedotlenienia tkanek. Innym problemem związanym z tymi dwiema zmiennymi jest to, że koniecznie wymagają one oceny cewnikowania żyły centralnej, co może być skomplikowane do wykonania w warunkach o ograniczonych zasobach lub na oddziałach ratunkowych (ED). Dlatego perfuzja obwodowa wydaje się najbardziej obiecującym alternatywnym celem resuscytacji u pacjentów we wstrząsie septycznym.

Perfuzja obwodowa jako potencjalny cel resuscytacji u pacjentów ze wstrząsem septycznym

Terytorium skóry nie ma autoregulacji kontroli przepływu, a zatem aktywacja współczulna upośledza perfuzję skóry podczas dysfunkcji krążenia, proces, który można ocenić na podstawie oceny perfuzji obwodowej. Rzeczywiście, perfuzję obwodową można łatwo ocenić na wiele sposobów przy łóżku chorego, a zatem może to być cenne narzędzie monitorowania w każdych warunkach. Obecność zimnej, lepkiej skóry, plamistości lub CRT są często opisywane jako wskazania do rozpoczęcia resuscytacji płynowej u pacjentów z ostrymi zaburzeniami krążenia w przebiegu sepsy.

Koncepcja CRT, najistotniejszego parametru, opiera się na tym założeniu. Początkowo zaproponowano ją u pacjentów po urazach, ale niektóre negatywne badania, które nie wykazały korelacji z hemodynamiką ogólnoustrojową, wykluczyły dalsze badania tej zmiennej. Niedawno jednak Lima i wsp. stwierdzili, że nieprawidłowa perfuzja obwodowa jest związana z hiperlaktatemią i dysfunkcjami narządów u krytycznie chorych pacjentów. Inni autorzy potwierdzili to odkrycie i zgromadzili solidne dowody potwierdzające silną wartość prognostyczną nieprawidłowej perfuzji obwodowej w kontekście oddziału intensywnej terapii (OIOM).

Badacze zaobserwowali, że CRT była pierwszym parametrem, który uległ normalizacji w kohorcie pacjentów ze wstrząsem septycznym, co przewidywało normalizację mleczanu po 24 godzinach i przeżycie. Co więcej, niektóre najnowsze dane kliniczne sugerują, że celowanie w perfuzję obwodową podczas resuscytacji we wstrząsie septycznym może poprawić rokowanie. van Genderen i wsp. przeprowadzili randomizowaną, kontrolowaną próbę porównującą dwa protokoły resuscytacji; jeden ukierunkowany na normalną perfuzję obwodową, a drugi na standardowe postępowanie u 30 pacjentów OIT. Badanie wykazało, że celowanie w perfuzję obwodową jest bezpieczne i wiąże się z mniejszym podawaniem płynów i dysfunkcjami narządów. Dlatego parametr taki jak CRT z czasem szybkiej reakcji może być bardzo przydatny do testowania odpowiedzi na leczenie o silnym wpływie fizjologicznym, takim jak ładowanie płynami, zwłaszcza na SOR lub w warunkach ograniczonych zasobów. W prospektywnym, nieopublikowanym badaniu przeprowadzonym w kohorcie 100 pacjentów właśnie przyjętych na SOR, badacze stwierdzili, że pacjenci wykazujący prawidłową CRT po początkowym obciążeniu płynami mieli śmiertelność szpitalną mniejszą niż 10% w porównaniu z 55% u pacjentów z nieprawidłowym wartości.

W jaki sposób ładowanie płynów i resuscytacja mogą poprawić perfuzję obwodową? Istnieje skomplikowany związek między makrohemodynamiką a perfuzją obwodową. Obydwa są dotknięte hipowolemią i mają tendencję do równoległej poprawy u pacjentów reagujących na płyny. Ich względne zmiany nie są jednak dobrze skorelowane. Korzystne działanie płynów i leków wazoaktywnych można tłumaczyć wzrostem CO2 lub ciśnienia perfuzyjnego, zmniejszeniem odpowiedzi neurohumoralnej na hipowolemię, a ostatecznie bezpośrednimi efektami na poziomie mikrokrążenia. Niezależnie od mechanizmu, normalizacja parametrów perfuzji obwodowej wydaje się wskazywać na pomyślne odwrócenie początkowej dysfunkcji krążenia.

Istnieją dane sugerujące, że regulacja wazopresora i/lub leki rozszerzające mogą w pewnych okolicznościach wywoływać korzystny wpływ na perfuzję obwodową lub mikrokrążenie. Jhanji i wsp. wykazali, że zwiększenie średniego ciśnienia tętniczego (MAP) do 90 mmHg przy dawkach noradrenaliny (NE) do 0,41 μg/kg/min poprawiło ciśnienie tlenu w tkance skórnej (PtO2) i przepływ krwinek czerwonych w mikronaczyniach skóry w kohorcie wstrząsu septycznego pacjenci. Ta sama grupa uzyskała podobne wyniki w innej kohorcie pacjentów pooperacyjnych po dużych operacjach w obrębie jamy brzusznej, ale z interwencją polegającą na optymalizacji objętości wyrzutowej z prowokacją płynową i inodilatorem (dopeksaminą) w ustalonej dawce. Dubin i wsp. wykazali, że zwiększenie MAP do 85 mmHg wraz ze zwiększaniem dawek norepinefryny (NE) do 0,74 μg/kg/min poprawiło przepływ w mikrokrążeniu podjęzykowym u pacjentów ze wstrząsem septycznym z najgorszym mikrokrążeniem na początku badania. Dobutamina w stałych dawkach 5 μg/kg/min poprawiała przepływ mikrokrążenia podjęzykowego w innej kohorcie pacjentów ze wstrząsem septycznym. Z kolei aktywna wazodylatacja nitrogliceryną spowodowała wyraźną poprawę parametrów perfuzji obwodowej w grupie pacjentów we wstrząsie, pomimo średniego spadku MAP o 14 mmHg. Na podstawie tych ustaleń i innych danych zaproponowano, że permisywne niedociśnienie może ostatecznie poprawić ciśnienie mikrokrążenia u pacjentów z ostrą niewydolnością krążenia. Podsumowując, wydaje się, że terapie farmakologiczne mające na celu poprawę perfuzji obwodowej mogą być indywidualnie dostosowywane, ale mogą obejmować zwiększanie lub zmniejszanie wazopresorów i MAP, inodilatorów lub czystych leków rozszerzających naczynia w zależności od kontekstu klinicznego.

Niedawno Bakker i wsp. dodali kolejną ważną informację po przeprowadzeniu badania pilotażowego u 30 pacjentów ze wstrząsem septycznym poddanych wczesnej resuscytacji. W tym badaniu CRT i cętkowanie skóry były skorelowane ze wskaźnikiem pulsacji, sonograficznym surogatem napięcia naczyniowego narządów trzewnych. Oznacza to, że poprawa perfuzji obwodowej może przebiegać równolegle z poprawą perfuzji wątrobowo-płytowej, ostatecznie wyjaśniając dobre rokowanie związane z powrotem CRT i innych powiązanych parametrów.

Wykorzystanie perfuzji obwodowej do ukierunkowanej resuscytacji we wstrząsie septycznym ma również kilka potencjalnych wad. Po pierwsze, istnieje pewien stopień subiektywności i zmienności między obserwatorami w niektórych parametrach używanych do oceny, takich jak CRT i cętkowanie. Po drugie, nie można go ocenić w niektórych warunkach, takich jak pacjenci z ciemną karnacją. Po trzecie i co ważniejsze, zbiór dowodów potwierdzających, że poprawa perfuzji obwodowej jest związana z ustąpieniem głębokiej hipoperfuzji tkanek lub mikrokrążenia lub niedotlenienia, jest nadal skąpy.

Jednak doskonałe rokowanie związane z rekonwalescencją CRT, szybki czas reakcji na podanie płynów, prostota jego oceny, dostępność przy ograniczonych zasobach oraz najnowsze dane sugerujące, że może się zmieniać równolegle z perfuzją obszarów o większym znaczeniu fizjologicznym, takich jak jako obszar wątrobowo-płaszczowy, stanowią silne tło do promowania badań oceniających jego przydatność do kierowania resuscytacją u pacjentów we wstrząsie septycznym.

Po co porównywać perfuzję obwodową z mleczanami jako celami resuscytacji we wstrząsie septycznym?

Podsumowując powyższe podstawy teoretyczne, można przypuszczać, że normalizacja perfuzji obwodowej w porównaniu z normalizacją lub szybkim spadkiem (>20%/2h) mleczanu może wiązać się z mniejszą resuscytacją płynową i wtórnie mniej dodatnim dobowym bilansem płynów. Ostatecznie mniej dodatni bilans płynów może wiązać się z mniejszą dysfunkcją narządów, zwłaszcza układu oddechowego (dotlenienie, dni wentylacji mechanicznej), nerek (mniejszy wzrost kreatyniny i terapii nerkozastępczej) oraz przewodu pokarmowego (mniejszy wzrost ciśnienia w jamie brzusznej). Ponadto resuscytacja ukierunkowana na perfuzję obwodową może być również związana z mniejszym obciążeniem wazopresyjnym i stosowaniem inodilatorów, zapobiegając w ten sposób innym potencjalnym powikłaniom, takim jak hipoperfuzja wątrobowo-płytowa, zaburzenia rytmu lub niedokrwienie mięśnia sercowego. Ostatecznie może to skutkować mniejszą śmiertelnością z kombinacji poprzednich powodów.

Hipoteza Resuscytacja sterowana perfuzją obwodową we wstrząsie septycznym wiąże się z niższą śmiertelnością, mniejszą dysfunkcją narządową, mniejszą wentylacją mechaniczną (MV), mniejszym obciążeniem wazopresyjnym i mniejszą liczbą terapii nerkozastępczych niż strategia resuscytacji ukierunkowana na mleczan.

Design Multicenter, otwarte badanie z randomizacją i grupą kontrolną, przeprowadzone pod nadzorem niezależnej Rady ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB).

Główny cel: Sprawdzenie, czy resuscytacja ukierunkowana na perfuzję obwodową we wstrząsie septycznym wiąże się z niższą śmiertelnością w ciągu 28 dni niż resuscytacja ukierunkowana na mleczan.

Pierwotny wynik Śmiertelność z dowolnej przyczyny 28-dniowa

Wyniki drugorzędowe Potrzeba wentylacji mechanicznej Konieczność terapii nerkozastępczej (RRT) Dni wolne od MV, wazopresorów i RRT w ciągu 28 dni Sekwencyjna ocena niewydolności narządów (SOFA) po 8, 24, 48 i 72 godzinach Ostre uszkodzenie nerek (AKI) Wewnątrzbrzuszne nadciśnienie Bilans płynów po 8, 24, 48 i 72 godzinach Śmiertelność szpitalna z dowolnej przyczyny i 90-dniowa Oddział intensywnej terapii (OIOM) i długość pobytu w szpitalu

I. Kryteria włączenia pacjentów

Dorośli pacjenci (≥18 lat) zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem następujących kryteriów włączenia:

Wstrząs septyczny rozpoznany przy przyjęciu na OIOM zgodnie z konsensusem Konferencji Sepsis-3 (zasadniczo pacjenci z sepsą i niedociśnieniem wymagającym noradrenaliny (NE) do utrzymania średniego ciśnienia tętniczego (MAP) ≥ 65 mmHg i stężenia mleczanów w surowicy > 2 mmol/l po początkowa resuscytacja płynowa z co najmniej 20/ml kg w ciągu jednej godziny.

Kryteria wyłączenia

1. Ciąża
2. Przewidywany zabieg chirurgiczny lub dializacyjny w ciągu pierwszych 8 godzin po rozpoznaniu wstrząsu septycznego
3. Stan „nie reanimować”.
4. Marskość wątroby typu B lub C u dzieci
5. Aktywne krwawienie
6. Ostry nowotwór hematologiczny
7. Ciężki współistniejący zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS)
8. Ponad 4 godziny po oficjalnym spełnieniu kryteriów wstrząsu septycznego

II. Randomizacja Zrekrutowani pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy resuscytacji ukierunkowanej na perfuzję obwodową (grupa A) w celu normalizacji czasu powrotu naczyń włosowatych (CRT) lub resuscytacji ukierunkowanej na mleczan (grupa B), której celem jest normalizacja mleczanu lub osiągnięcie > 20% spadek na godzinę podczas 8-godzinnego okresu nauki.

Sekwencja losowania zostanie wygenerowana przez zewnętrznego statystyka DSMB przy pomocy programu komputerowego i alokacji 1:1. Randomizacja przy użyciu bloku o rozmiarze ośmiu zostanie podzielona na warstwy zgodnie z uczestniczącymi ośrodkami.

Ukrywanie alokacji będzie utrzymywane za pomocą internetowego, centralnego, zautomatyzowanego systemu losowania, dostępnego 24 godziny na dobę (RedCap Cloud). Grupa, do której pacjent jest przydzielony, zostanie ujawniona dopiero po zapisaniu informacji w systemie elektronicznym. Takie działanie uniemożliwia badaczowi i zespołowi medycznemu przewidzenie, do której grupy terapeutycznej zostanie przydzielony pacjent. Aby włączyć pacjenta do badania, badacze muszą po prostu wejść na stronę internetową badania i wypełnić krótki formularz dokumentacji medycznej.

Statystycy i badacz odpowiedzialny za przydział zdarzeń będą ślepi na przydział do grupy.

Przydział leczenia nie zostanie odnotowany w karcie medycznej ani w elektronicznym systemie monitorowania danych pacjenta, a klinicyści na oddziałach ogólnych, którzy opiekują się pacjentami po wypisaniu z OIT, nie będą świadomi przydziału leczenia.

III. Oceny Wyjściowe dane demograficzne, choroby współistniejące, ostra fizjologia i przewlekła ocena stanu zdrowia (APACHE) II, źródło i leczenie sepsy

resuscytacja przed OIOM i równowaga płynów

Biomarkery: próbkowanie prokalcytoniny (PCT) lub białka c-reaktywnego (CRP) i adrenomeduliny (MR-ProADM)

kryteria SOFA + AKI

Hemodynamika: tętno (HR), skurczowe ciśnienie krwi (SBP), rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP), MAP, ośrodkowe ciśnienie żylne (CVP), dynamiczne predyktory (DP) reaktywności płynów (FR), ciśnienie w jamie brzusznej (IAP), NE poziom, diureza

Perfuzja: mleczan, ScvO2, P(cv-a)CO2, hemoglobina (Hb), gazometria krwi żylnej i tętniczej, CRT, punktacja plamistości, wskaźnik perfuzji (jeśli dostępne)

Ewolucja Kryteria SOFA i AKI po 8, 24, 48 i 72 godz. Hemodynamika co godzinę do 8 godz. Podanie płynów i równowaga po 8, 24, 48 i 72 godz. Pełna ocena perfuzji po normalizacji docelowego parametru, a następnie po 8, 24, 48 i 72 godz. Rejestracja leków wazoaktywnych i stosowania dobutaminy/milrinonu Rejestr MV i RRT Ponowna analiza kontroli źródła po 4h Terapie ratunkowe: hemofiltracja wysokoobjętościowa (HVHF), wazopresyna, epinefryna, sterydy, inne Echokardiografia co najmniej raz w okresie badania Obserwacja do 28 dni na zastosowanie MV, RRT i leków wazopresyjnych Śmiertelność ze wszystkich przyczyn przy wypisie ze szpitala, 28 i 90 dni Przyczyna zgonu

IV. Zasady postępowania ogólnego Identyfikacja i leczenie źródła sepsy powinno być priorytetem leczenia pierwszego rzutu. We wszystkich zakłada się cewnik do żyły centralnej i linię tętniczą, a u pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie lub współistniejącym ARDS zaleca się stosowanie cewnika do tętnicy płucnej lub urządzenia PiCCO.

Echokardiografia będzie wykonywana rutynowo tak szybko, jak to możliwe po przyjęciu w celu oceny podstawowej czynności serca i powtarzana w razie potrzeby, aby w razie potrzeby pomóc w ocenie stanu obciążenia wstępnego poprzez rozciągliwość żyły głównej dolnej.

NE będzie lekiem wazopresyjnym z wyboru i dostosowanym do MAP ≥ 65 mmHg u wszystkich pacjentów.

Stężenia hemoglobiny będą utrzymywane na poziomie 8 g/dl lub wyższym, aby zoptymalizować zawartość O2 w krwi tętniczej. Ustawienia wentylacji mechanicznej są dostosowywane zgodnie z aktualnymi zaleceniami. Terapie ratunkowe, takie jak epinefryna, analogi wazopresyny, steroidy lub różne techniki oczyszczania krwi, takie jak hemofiltracja o dużej objętości, zostaną podjęte zgodnie ze zwykłą praktyką zaangażowanych ośrodków u pacjentów rozwijających się z opornym na leczenie wstrząsem septycznym.

C. Protokół badania

W obu grupach zostanie zastosowane sekwencyjne podejście do resuscytacji. Czas 0 jest punktem początkowym, w którym po randomizacji założony jest cewnik do żyły centralnej (CVC) i linia tętnicza oraz wykonywane są pomiary podstawowe, w tym hemodynamika i pobieranie krwi.

Okres badania będzie wynosił 8 godzin, po czym uczestniczący w programie intensywiści będą mogli kontynuować leczenie zgodnie ze swoją zwykłą praktyką lub protokołem oddziału.

I. Testy i procedury w okresie badania Ocena czasu nawrotu kapilar CRT będzie mierzona przez wywieranie silnego nacisku na brzuszną powierzchnię dystalnego paliczka palca wskazującego prawego za pomocą szkiełka mikroskopowego. Ciśnienie zostanie zwiększone, aż skóra będzie pusta, a następnie utrzymane przez 10 sekund. Czas powrotu do normalnego koloru skóry zostanie zarejestrowany przez chronometr, a > 3 sekundy jest określany jako nienormalny.

Pomiary mleczanu Normalna wartość mleczanu to mniej niż 2 mmol/l. Mleczany będą oceniane za pomocą techniki łatwiej dostępnej dla każdego ośrodka, w tym poziomów w surowicy krwi tętniczej (za pomocą typowych analizatorów gazowych w laboratorium centralnym) lub poziomów w naczyniach włosowatych za pomocą pasków zwiadowczych mleczanów.

Reakcja płynowa (FR) To jest pierwszy krok. FR zostanie oceniony przy użyciu ustrukturyzowanego podejścia. Zasadniczo, dynamiczne predyktory (DP) będą oceniane w zależności od stanu tła pacjenta.

U zaadaptowanych do sedacji, wentylowanych mechanicznie pacjentów bez zaburzeń rytmu, jako pierwszy wybór będą stosowane zmiany ciśnienia tętna (PPV) lub zmiany objętości wyrzutowej (SVV). Status FR+ ustala się przy wartościach odpowiednio ≥ 13% i 10%. Jeśli wynik jest ujemny, PPV i SVV zostaną ponownie ocenione po przejściowym zwiększeniu objętości oddechowej (VT) do 8 ml/kg (jedna minuta). Wzrost >3,5% i 2,5% odpowiednio w PPV lub SVV zostanie uznany za FR+.

U pacjentów z zaburzeniami rytmu preferowanym badaniem będzie test okluzji końcowo-wydechowej z 15-sekundową przerwą (>ciśnienie tętna >5% uważane za dodatnie) lub badanie echokardiograficzne oceniające wskaźnik rozciągliwości żyły głównej dolnej (IVC) (>15% uważane za + ).

U pacjentów oddychających spontanicznie lub pacjentów nieuspokojonych pod MV zostanie wykonany manewr pasywnego unoszenia nóg (PLR) z wczesnym (10% uważanym za FR+. Jeśli nie zostanie to osiągnięte i aby wykluczyć fałszywie ujemną odpowiedź, manewr zostanie powtórzony, oceniając całkę czasu prędkości aorty (VTI) za pomocą echokardiografii przed i po PLR z >15% wzrostem VTI akceptowanym jako FR+.

Prowokacja płynami U pacjentów z FR+ pierwszym etapem resuscytacji jest podawanie płynnego bolusa (FB) 500 ml krystaloidów co 30 min, aż CRT zostanie znormalizowane w grupie A lub DP stanie się ujemny w grupie B. DP i CVP zostaną zmierzone przed i po każdym bolusie w obu grupach.

Środki bezpieczeństwa podczas prowokacji płynami Ośrodkowe ciśnienie żylne (CVP) i FR zostaną ponownie ocenione po każdym prowokacji płynami. Jeśli CVP wzrośnie

Jeśli CVP wzrośnie ≥ 5 mmHg lub FR jest -, podawanie płynów zostanie zatrzymane, a pacjent zostanie przeniesiony do następnego etapu.

Próba wazopresyjna U pacjentów z FR- z utrzymującą się nieprawidłową CRT lub z wciąż nieprawidłowym, zmniejszającym się stężeniem mleczanów

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym MAP zostanie zwiększone do zakresu 80-85 mmHg poprzez przejściowe zwiększenie dawek NE. Ponownie zbadano CRT i mleczan (CRT po jednej godzinie i mleczan po 2 godzinach). Jeśli CRT jest w normie w grupie A lub mleczan normalizuje się lub spada >20% w grupie B, resuscytacja zostanie przerwana i dawka NE utrzymana. Jeśli nie, NE zostanie zredukowane do dawek przed badaniem, a protokół przejdzie do następnego kroku.

U wszystkich pozostałych pacjentów MAP zostanie obniżone do zakresu 60-65 mmHg przez przejściowe zmniejszenie dawek NE, z tymi samymi celami i zasadami, jak podano powyżej.

Rozpocznie się stosowanie inodilatorów Dobutamina 5 μg/kg/min lub Milrinon 0,25 μg/kg/min w stałych dawkach i ponowna kontrola CRT lub mleczanu (CRT po 1 godzinie i mleczan po 2 godzinach). Jeśli cele nie zostaną osiągnięte, leki zostaną przerwane i nie zostaną podjęte żadne dalsze działania w okresie badania, z wyjątkiem ponownego sprawdzania FR co godzinę i wznowienia prowokacji płynami, jeśli pacjenci ponownie uzyskają FR+.

U osób reagujących na leczenie (te same kryteria, co w przypadku testu wazopresyjnego) inodilator będzie kontynuowany przez cały okres badania.

Ze względów bezpieczeństwa inodilatory zostaną przerwane, jeśli HR wzrośnie >15% lub wystąpią arytmie, niedokrwienie lub niedociśnienie.

Grupa A. Postępowanie w resuscytacji ukierunkowanej na perfuzję obwodową.

W tej grupie celem jest normalizacja CRT poprzez wykonanie kolejnych kroków w podanej kolejności:

1. Ocena FR
2. Prowokacje płynowe, dopóki CRT nie będzie normalne, pacjent nie reaguje na płyny lub nie zostaną spełnione środki bezpieczeństwa
3. Test wazopresyjny
4. Próba inodilatora

Ze względów bezpieczeństwa resuscytacja zostanie zatrzymana nawet przy normalnej CRT tylko w obecności stabilnej makrohemodynamiki, na co wskazuje częstość akcji serca (HR)

Po normalizacji CRT na dowolnym etapie, CRT będzie ponownie oceniane co godzinę w okresie badania. Jeśli w którymkolwiek momencie sytuacja ponownie stanie się nienormalna, sekwencja resuscytacji zostanie wznowiona.

Grupa B. Postępowanie w resuscytacji ukierunkowanej na mleczan.

W tej grupie celem jest normalizacja poziomu mleczanu lub uzyskanie wskaźnika spadku o co najmniej 20%/2h, poprzez wykonywanie kolejnych kroków w podanej kolejności, zawsze ponownie oceniając mleczan w odstępach 2-godzinnych.

1. Ocena FR
2. Prowokacje płynowe do osiągnięcia limitu FR lub bezpieczeństwa CVP podczas dwugodzinnych przerw między ocenami mleczanu
3. Test wazopresyjny
4. Inodilatory

Mleczan będzie oceniany co dwie godziny podczas 8-godzinnego okresu badania. Jeśli po osiągnięciu docelowej wartości mleczanów mleczan ponownie zacznie wykazywać nieprawidłowe wartości lub tempo spadku się zmieni

D. Wielkość próby Śmiertelność pacjentów ze zwiększonym stężeniem mleczanów w zaburzeniach krążenia przekracza 40%. Ponadto kilka badań wykazało, że nieprawidłowa perfuzja obwodowa jest związana ze śmiertelnością przekraczającą 40%.

Badacze powinni zarejestrować 420 pacjentów. Przy takiej wielkości próby badanie będzie miało 90% mocy, aby wykryć zmniejszenie 28-dniowej śmiertelności z 45% do 30%, na poziomie istotności 5%, biorąc pod uwagę analizę czasu do zdarzenia. Badacze uważają, że zmniejszenie śmiertelności o 15% ma bezpośredni wpływ na wdrożenie kliniczne. Podobny wpływ na śmiertelność wykazano we wczesnych badaniach resuscytacyjnych. Ponadto wykazano, że ograniczenie podawania płynów u pacjentów ze wstrząsem septycznym i prawidłową perfuzją obwodową zmniejsza niewydolność narządów, która jest główną przyczyną śmierci tych pacjentów.

Dążąc do mniejszego spadku śmiertelności (np. 10%), ta wielkość próby miałaby tylko 57% mocy do wykrycia korzyści. W związku z tym badacze zastosują podejście adaptacyjne, które pozwoli na ponowne oszacowanie wielkości próby podczas analizy pośredniej, gdy zwerbuje się 75% próby. Ponowne oszacowanie wielkości próby zostanie przeprowadzone przez DSMB, jeśli wielkość efektu zaobserwowana w analizie pośredniej mieści się w przedziale od 10% do

E. Plan analizy statystycznej

Szczegółowy plan analizy statystycznej zostanie przygotowany przed przystąpieniem do rekrutacji pacjentów. Podstawowe cechy tego planu analizy statystycznej opisano poniżej.

Wszystkie analizy będą oparte na zasadzie zamiaru leczenia. Badacze ocenią wpływ resuscytacji ukierunkowanej na perfuzję obwodową (grupa A) w porównaniu z resuscytacją ukierunkowaną na mleczan (grupa B) na główny wynik na podstawie współczynnika ryzyka z 95% przedziałem ufności (CI) i porównania krzywej Kaplana-Meiera (za pomocą test log-rank). Binarne wyniki drugorzędne zostaną porównane za pomocą względnego ryzyka, 95% przedziałów ufności i testów chi-kwadrat. Wyniki dla ciągłych wyników z rozkładem normalnym zostaną wyrażone jako średnia różnica, 95% CI i wartość P obliczona za pomocą testu t. Ciągłe wyniki z asymetrycznym rozkładem zostaną ocenione za pomocą testu Wilcoxona.

Badacze przeanalizują wpływ badanych płynów na główny wynik w następujących podgrupach:

1. Pacjenci ze stężeniem mleczanu > 4,0 mmol/l zgodnie z zaleceniami SSC
2. Pacjenci bez potwierdzonego źródła zakażenia (ponieważ może to zwiększyć przełożenie badania na innych pacjentów w stanie krytycznym).
3. Pacjenci z niskimi wynikami APACHE II / SOFA
4. Pacjenci z ponad 10% różnicą poziomu mleczanu między pierwszym pomiarem a wartością wyjściową na początku badania.