転移性腎がんにおけるELR+CXCLサイトカイン：スニチニブ耐性の予測マーカー (SUNITRES)

転移性腎細胞癌 (mRCC) は、VEGF の過剰発現を引き起こす pVHL 遺伝子の変異により、高度に血管新生性の腫瘍です。 したがって、mRCC は、VEGF/VEGFR 経路を標的とした抗血管新生治療の使用に関するパラダイムを表します。 進行までの時間の増加にも関わらず、これらの治療法を単独で投与した場合、特に参照治療法であるVEGF、PDGF、CSF1受容体およびc-kit、FLT3のマルチキナーゼ阻害剤であるスニチニブについては、進行が避けられず治癒効果はありません。 スニチニブ治療の進行に伴い、患者は少なくともHIF1A mRNA翻訳を担うmTOR阻害剤の投与を受け、その後、VEGFR2、3 PDGFR、c-KIT、B-RAFを阻害する第三選択のソラフェニブを投与された。 これらのさまざまな治療法が利用できるようになり、最終的には生存期間が延長されましたが、この状況は満足できるものではありません。 病状を「慢性化」させたり、さらには治癒させるためには、新しい考え方と新しい治療標的が必要です。 現在の治療実践は、腫瘍を窒息させるために治療は血管を破壊する必要があり、内皮細胞は治療によって及ぼされる選択圧に適応できない正常細胞であるという主張に基づいている。 腫瘍細胞は抗血管新生薬の標的となる受容体を異常に発現し、細胞の適応と腫瘍の再発を引き起こすため、これらの記述は誤りです。 抗血管新生治療の使用に関連するもう 1 つの予期せぬ側面は、患者の反応の多様性でした。 一部の患者はすぐに難治性となり急速に死亡しますが、大部分の患者は一過性の反応を示し、その後進行し、そのうちの数パーセントは非常に長期間反応します。 正常な内皮細胞と腫瘍の血管新生のみをターゲットにすれば、反応はより均一になるはずです。 これらの観察から 3 つの結論が導き出されます。 1- 有効性の予測マーカーを特定する必要性。 2-抗血管新生治療の進行に関与する創薬可能な標的の同定; 3- これらのターゲットは VEGF/VEGFR 軸から独立している必要があります。

この結果は、mRCC患者の生存の予後マーカーとしてのELR+CXCLサイトカイン、炎症促進性および血管新生促進性サイトカイン、およびマウスの実験用腫瘍における関連する治療標的を浮き彫りにした。 VEGF/VEGFR として、これらのサイトカインは腫瘍細胞、内皮細胞、炎症細胞によって産生されます。 それらの受容体 (CXCR1、2) は、免疫細胞および内皮細胞によって生理学的に発現され、同時に自己分泌増殖ループ、慢性血管新生および炎症を生成する腫瘍細胞によって異常に発現されます。 したがって、CXCL/CXCR1,2 軸は、がんの発生と増殖の独立した軸を構成します。 しかし、現在の標準治療は、第一選択治療として抗血管新生療法を行うことです。 したがって、スニチニブの有効性の予測マーカーとしてのCXCLサイトカインの関連性は何でしょうか?また、mRCCによる、または治療に応答したCXCLサイトカインの産生に関連するメカニズムは何でしょうか? 腫瘍細胞や微小環境の細胞によるこのようなサイトカインの産生に関連する分子機構を解読することは、興味深い知的挑戦であり、現在の標準治療を進めながら、病変以外の経路を標的にすることで現在の治療を改善するための適切な方法となる。 VEGF/VEGFR軸。

このプロジェクトは、mRCC に対する現在の臨床実践の改善を目的としています。 mRCCを含むさまざまな腫瘍の予後マーカーを決定するために、多くの努力が払われてきました。 しかし、臨床現場では、医師は、ほとんどの場合、古典的な臨床パラメータ（TNM など）と同じくらい指標となる生物学的予後マーカーよりも、治療の成功/失敗を予測するマーカーに興味を持っています。 最近の実験では、mRCC の攻撃性に関与する関連サイトカイン (ELR+CXCL) が明らかになりました。 実際、ELR+CXCL サイトカイン CXCL7 の腫瘍内量は、臨床パラメーターとは無関係に生存の強力な予後マーカーでした。 したがって、これは、TNM またはファーマングレード (核および核小体のサイズを考慮) に従って先験的に予後が良好である患者の予後不良を示していました。 我々は、他の 2 つの ELR+CXCL サイトカイン CXCL1、CXCL5、および CXCL8 の予後価値も実証しました。 どちらも臨床パラメータから独立しているわけではありません。 しかし、現在の標準治療である抗血管新生薬に対する耐性の予測マーカーとしてのそれらの役割はまだ不明です。

医学的な観点からは、反応者と反応なし者を迅速に特定することが最も重要です。 これにより、反応のない患者にとって望ましくない毒性事象が回避され、mRCC 患者に対して現在さまざまな治療法が利用可能であることを考慮すると、治療の迅速な適応が可能になります。 最も関連性の高いサイトカインの閾値を決定する必要があり、信頼性を高めるために、この閾値は独立した患者コホートから決定する必要があります。 このような検査は、社会保障によって償還される低価格で臨床現場に導入するために、患者にとって侵襲的ではなく、できるだけ簡単であるべきである。 これは、古典的な ELISA 検査を使用して血液サンプルの ELR+CXCL レベルを測定することによって行うことを提案していることと互換性があります。

VEGF/VEGFR 経路を標的とした治療の選択圧力下での、重複する血管新生促進性/炎症促進性サイトカインの新規合成の起源のメカニズムを解読することは知的に困難であり、腫瘍細胞のダーウィン適応に関与する未知のパラメーターを特定できる可能性があります。非常に異質な環境。

主な目的は次のとおりです。

• 臨床観察 (ベッドからベンチ) からの生物学的メカニズムの理解と、臨床から研究室 (ベッドからベンチ) への知識の伝達に役立つ研究。
• 予後に役立つ研究。
• 治療上の決定と治療のモニタリングに役立つ研究。