转移性肾癌中的 ELR+CXCL 细胞因子：舒尼替尼耐药的预测标志物 (SUNITRES)

转移性肾细胞癌 (mRCC) 是高度血管生成性肿瘤，因为 pVHL 基因突变导致 VEGF 过度表达。 因此，mRCC 代表了使用针对 VEGF/VEGFR 通路的抗血管生成治疗的范例。 尽管进展时间有所增加，但这些单独给药的治疗并不能治愈不可避免的进展，尤其是对于参考治疗舒尼替尼、VEGF、PDGF、CSF1 受体和 c-kit、FLT3 的多激酶抑制剂。 在舒尼替尼治疗的进展过程中，患者接受了至少负责 HIF1A mRNA 翻译的 mTOR 抑制剂，然后通过抑制 VEGFR2、3 PDGFR、c-KIT 和 B-RAF 的三线索拉非尼。 获得这些不同的治疗线最终延长了生存期，但这种情况并不令人满意。 新的思维方式和新的治疗目标对于“慢性化”病理学甚至治愈它是必要的。 当前的治疗实践基于这样一种说法，即治疗必须破坏血管以窒息肿瘤，并且内皮细胞是不能适应治疗施加的选择压力的正常细胞。 这些说法是错误的，因为肿瘤细胞异常表达抗血管生成药物靶向的受体，导致细胞适应和肿瘤复发。 与使用抗血管生成治疗相关的另一个意想不到的方面是患者反应的多样性。 一些患者立即难治并迅速死亡，但大多数患者有短暂的反应然后进展，其中一小部分在很长一段时间内是反应者。 通过仅针对正常内皮细胞和肿瘤新血管形成，反应应该更加均匀。 从这些观察中得出 3 个结论： 1- 需要确定疗效的预测标记； 2-参与抗血管生成治疗进展的药物靶标的鉴定； 3- 这些目标应该独立于 VEGF/VEGFR 轴。

结果突出了 ELR+CXCL 细胞因子、促炎和促血管生成细胞因子作为 mRCC 患者存活的预后标志物和小鼠实验性肿瘤的相关治疗靶点。 作为 VEGF/VEGFR，这些细胞因子由肿瘤、内皮细胞和炎症细胞产生。 它们的受体 (CXCR1, 2) 由免疫细胞和内皮细胞生理表达，并由同时产生自分泌增殖环、慢性血管生成和炎症的肿瘤细胞异常表达。 因此，CXCL/CXCR1,2轴构成了癌症发展和传播的独立轴。 然而，当前的护理标准是将抗血管生成疗法作为一线治疗。 因此，CXCL 细胞因子作为舒尼替尼疗效预测标志物的相关性是什么，与 mRCC 产生 CXCL 细胞因子或对治疗有反应的机制是什么？ 破译与肿瘤细胞和微环境细胞产生此类细胞因子相关的分子机制是一项有趣的智力挑战，也是一种相关方法，可以通过在当前护理标准的进展中靶向除VEGF/VEGFR 轴。

该项目旨在改进当前 mRCC 的临床实践。 已经做出了许多努力来确定包括 mRCC 在内的不同肿瘤的预后标志物。 然而，对于临床实践，医生对治疗成功/失败的预测标记更感兴趣，而不是生物预后标记，这些标记在大多数情况下与经典临床参数（例如 TNM）一样具有指示性。 最近的实验强调了参与 mRCC 侵袭性的相关细胞因子 (ELR+CXCL)。 实际上，ELR+CXCL 细胞因子 CXCL7 的肿瘤内量是独立于任何临床参数的有效生存预后标志物。 因此，对于根据 TNM 或 Fuhrman 分级（考虑核和核仁大小）具有良好预后的先验患者，它表明预后不良。 我们还证明了其他两种 ELR+CXCL 细胞因子 CXCL1、CXCL5 和 CXCL8 的预后价值。 它们都不是独立于临床参数的。 然而，它们作为抗血管生成药物耐药性预测标志物的作用，目前的护理标准，仍然未知。

从医学的角度来看，快速识别反应者和无反应者是最重要的。 考虑到目前 mRCC 患者可以使用不同的治疗方法，它将避免对反应迟钝的患者发生不良毒性事件，并快速调整治疗方法。 需要确定最相关细胞因子的阈值，并且必须由独立的患者队列确定该阈值以获得更好的可靠性。 这种检测对患者不应该是有创的，并且尽可能简单，以便以低廉的价格引入临床实践，可以由社会保障报销。 它与我们建议通过使用经典 ELISA 测试测量血液样本的 ELR+CXCL 水平所做的工作兼容。

在针对 VEGF/VEGFR 通路的治疗选择压力下，破译冗余促血管生成/促炎细胞因子从头合成的起源机制在智力上具有挑战性，并且可能会识别与肿瘤细胞达尔文适应有关的未知参数。非常异构的环境。

主要目标是：

• 有助于从临床观察（从床到工作台）了解生物学机制以及将知识从诊所转移到实验室（从床到工作台）的研究。
• 有助于预后的研究。
• 有助于治疗决策和治疗监测的研究。