ELR+CXCL-sytokiinit metastasoituneissa munuaissyövissä: Sunitinibiresistenssin ennustavat merkit (SUNITRES)

Metastaattiset munuaissolukarsinoomat (mRCC) ovat erittäin angiogeenisiä kasvaimia, koska pVHL-geenin mutaatio johtaa VEGF:n yli-ilmentymiseen. Siksi mRCC edustaa paradigmaa VEGF/VEGFR-reittiä kohdentavien antiangiogeenisten hoitojen käytölle. Huolimatta etenemiseen kuluvan ajan pidentymisestä, nämä hoidot eivät yksin annettuina ole parantavia, ja niiden eteneminen on mahdotonta, etenkään vertailuhoidossa sunitinibi, joka on VEGF-, PDGF-, CSF1-reseptorien ja c-kit:n FLT3:n monikinaasi-inhibiittori. Kun eteneminen sunitinibihoidolla, potilaat saivat mTOR-estäjiä, jotka ovat vastuussa ainakin HIF1A-mRNA-translaatiosta, sitten kolmannen rivin sorafenibin kautta, joka estää VEGFR2-, 3PDGFR-, c-KIT- ja B-RAF-proteiinia. Näiden erilaisten hoitomuotojen saatavuus on vihdoin pidentänyt eloonjäämistä, mutta tilanne ei ole tyydyttävä. Uusi ajattelutapa ja uudet terapeuttiset kohteet ovat tarpeen patologian "kronisoimiseksi" tai jopa parantamiseksi. Nykyiset terapeuttiset käytännöt perustuvat väitteeseen, että hoitojen tulee tuhota verisuonia tukahduttaakseen kasvaimet ja että endoteelisolut ovat normaaleja soluja, jotka eivät pysty sopeutumaan hoitojen aiheuttamaan valintapaineeseen. Nämä väitteet ovat virheellisiä, koska kasvainsolut ilmentävät poikkeavasti angiogeenisten lääkkeiden kohteena olevia reseptoreita, mikä johtaa solujen mukautumiseen ja kasvaimen uusiutumiseen. Toinen antiangiogeneesihoitojen käyttöön liittyvä odottamaton näkökohta oli potilaiden vasteen monimuotoisuus. Jotkut potilaat ovat heti tulenkestäviä ja kuolevat nopeasti, mutta suurimmalla osalla potilaista vaste on ohimenevä ja sitten etenee, ja muutama prosentti heistä reagoi hyvin pitkään. Kohdistamalla vain normaaleihin endoteelisoluihin ja kasvaimen neovaskularisaatioon, vasteen olisi pitänyt olla homogeenisempi. Näistä havainnoista seuraa 3 johtopäätöstä: 1- Tarve tunnistaa ennustavat tehokkuuden markkerit; 2-Lääkeainekohteiden tunnistaminen, jotka osallistuvat antiangiogeenisten hoitojen etenemiseen; 3- Näiden tavoitteiden tulee olla riippumattomia VEGF/VEGFR-akselista.

Tulokset ovat korostaneet ELR+CXCL-sytokiinit, proinflammatoriset ja pro-angiogeeniset sytokiinit mRCC-potilaiden eloonjäämisen ennustemarkkereina ja relevantteina terapeuttisina kohteina kokeellisissa kasvaimissa hiirillä. Näitä sytokiineja VEGF/VEGFR:nä tuottavat kasvain-, endoteelisolut ja tulehdussolut. Niiden reseptoreita (CXCR1, 2) ilmentävät fysiologisesti immuuni- ja endoteelisolut ja poikkeavasti kasvainsolut, jotka synnyttävät samanaikaisesti autokriinisiä proliferaatiosilmukoita, kroonista angiogeneesiä ja tulehdusta. Siksi CXCL/CXCR1,2-akseli muodostaa itsenäisen syövän kehittymisen ja leviämisen akselin. Nykyinen hoitostandardi on kuitenkin antiangiogeenisten hoitojen antaminen ensisijaisena hoitona. Näin ollen, mikä on CXCL-sytokiinien merkitys sunitinibin tehokkuuden ennustavina markkereina, ja mitkä mekanismit liittyvät CXCL-sytokiinien tuotantoon mRCC:llä tai vasteena hoidoille?. Sellaisten molekyylimekanismien purkaminen, jotka liittyvät tällaisten sytokiinien tuotantoon kasvainsolujen ja mikroympäristön solujen toimesta, on mielenkiintoinen älyllinen haaste ja olennainen tapa parantaa nykyisiä hoitoja kohdistamalla nykyisen hoidon edetessä muihin reitteihin kuin VEGF/VEGFR-akseli.

Tämän projektin tavoitteena oli parantaa mRCC:n nykyisiä kliinisiä käytäntöjä. Lukuisia ponnisteluja on tehty ennustemarkkerien määrittämiseksi eri kasvaimille, mukaan lukien mRCC. Kliinisissä toimissa lääkärit ovat kuitenkin kiinnostuneempia ennakoivista hoidon onnistumisen/epäonnistumisen markkereista kuin biologisista ennustemarkkereista, jotka ovat suurimman osan ajasta yhtä suuntaa antavia kuin klassiset kliiniset parametrit (esimerkiksi TNM). Viimeaikaiset kokeet ovat tuoneet esiin merkitykselliset sytokiinit (ELR+CXCL), jotka osallistuvat mRCC:n aggressiivisuuteen. Todellakin, ELR+CXCL-sytokiinin CXCL7 kasvaimen sisäiset määrät olivat voimakas eloonjäämisen ennustemarkkeri kliinisistä parametreistä riippumatta. Siksi se osoitti huonoa ennustetta potilaille, joiden ennuste oli a priori hyvä TNM- tai Fuhrman-asteen mukaan (huomio ydin- ja nukleoluskoko). Olemme myös osoittaneet kahden muun ELR+CXCL-sytokiinin CXCL1, CXCL5 ja CXCL8 ennustearvon. Molemmat eivät ole riippumattomia kliinisistä parametreista. Niiden roolia antiangiogeenisten lääkkeiden resistenssin ennustavina markkereina, nykyisen hoidon standardina, ei kuitenkaan vielä tunneta.

Lääketieteellisestä näkökulmasta on ensiarvoisen tärkeää tunnistaa nopeasti reagoivat ja reagoimattomat. Se välttää ei-toivotut toksiset tapahtumat reagoimattomille potilaille ja hoidon nopean mukauttamisen, koska mRCC-potilaille on tällä hetkellä saatavilla erilaisia ​​hoitomuotoja. Olennaisimpien sytokiinien kynnysarvo on määritettävä, ja tämä kynnys on määritettävä riippumattomalta potilasryhmältä paremman luotettavuuden vuoksi. Tällainen testi ei saisi olla invasiivinen potilaiden kannalta ja mahdollisimman yksinkertainen, jotta se voidaan ottaa kliinisiin käytäntöihin alhaisella hinnalla, jonka sosiaaliturva voi korvata. Se on yhteensopiva sen kanssa, mitä ehdotamme mittaamalla ELR+CXCL-tasot verinäytteistä klassisilla ELISA-testeillä.

Redundanttien pro-angiogeenisten/pro-inflammatoristen sytokiinien de novo -synteesin alkuvaiheessa olevien mekanismien salaus VEGF/VEGFR-reittiin kohdistuvan hoidon valintapaineen alla on älyllisesti haastavaa ja voi tunnistaa tuntemattomia parametreja, jotka liittyvät kasvainsolujen darwinilaiseen mukautumiseen hyvin heterogeeninen ympäristö.

Päätavoitteet ovat:

• Tutkimus, joka auttaa ymmärtämään biologisia mekanismeja kliinisistä havainnoista (Bed to Bench) ja tiedon siirtämistä klinikalta laboratorioihin (sängystä penkkiin).
• Tutkimus auttaa ennustamaan.
• Terapeuttiseen päätöksentekoon ja hoidon seurantaan auttava tutkimus.