ELR+CXCL citokinek áttétes veserákban: a szunitinib-rezisztencia előrejelző markerei (SUNITRES)

A metasztatikus vesesejtes karcinómák (mRCC) erősen angiogén tumorok a pVHL gén mutációja miatt, ami a VEGF túlzott expressziójához vezet. Ezért az mRCC paradigmát jelent a VEGF/VEGFR útvonalat célzó antiangiogén kezelések alkalmazásában. A progresszióig eltelt idő megnövekedése ellenére ezek a kezelések önmagukban nem gyógyítanak elkerülhetetlen progresszióval, különösen a referencia kezelésnél, a szunitinib a VEGF, PDGF, CSF1 receptorok multikináz inhibitorai és a c-kit, FLT3. A szunitinib-kezelés progressziója során a betegek mTOR-inhibitorokat kaptak, amelyek legalább a HIF1A mRNS transzlációjáért felelősek, majd egy harmadik vonalon keresztül a szorafenibet, amely gátolja a VEGFR2-t, 3 PDGFR-t, c-KIT-et és B-RAF-et. A különböző kezelési módokhoz való hozzáférés végül meghosszabbította a túlélést, de ez a helyzet nem kielégítő. Új gondolkodásmódra és új terápiás célokra van szükség a patológia "krónizálásához", vagy akár gyógyításához. A jelenlegi terápiás gyakorlat azon a kijelentésen alapul, hogy a kezeléseknek el kell pusztítaniuk az ereket a daganatok fulladása érdekében, és hogy az endotélsejtek normális sejtek, amelyek nem tudnak alkalmazkodni a kezelések által kifejtett szelekciós nyomáshoz. Ezek az állítások tévesek, mivel a daganatsejtek rendellenesen expresszálják azokat a receptorokat, amelyeket az antiangiogén szerek megcéloznak, ami a sejt adaptációjához és a tumor kiújulásához vezet. Egy másik váratlan szempont az angiogenezis-ellenes kezelések alkalmazásával kapcsolatban a betegek válaszreakcióinak sokfélesége volt. Egyes betegek azonnal refrakterek és gyorsan meghalnak, de a betegek többsége átmenetileg reagál, majd előrehalad, és néhány százalékuk nagyon hosszú ideig reagál. Ha csak a normál endothel sejteket és a tumor neo-vaszkularizációját célozzuk meg, a válasznak homogénebbnek kellett volna lennie. Ezekből a megfigyelésekből 3 következtetés következik: 1- A hatékonyság prediktív markereinek azonosításának szükségessége; 2. Az antiangiogén kezelések progressziójában részt vevő, gyógyszeres célpontok azonosítása; 3- Ezeknek a céloknak függetleneknek kell lenniük a VEGF/VEGFR tengelytől.

Az eredmények rávilágítottak az ELR+CXCL citokinekre, a pro-inflammatorikus és pro-angiogén citokinekre, mint az mRCC-s betegek túlélési prognózisára, valamint releváns terápiás célpontokra az egerekben végzett kísérleti daganatok esetében. VEGF/VEGFR-ként ezeket a citokineket daganatos, endoteliális és gyulladásos sejtek termelik. Receptoraikat (CXCR1, 2) fiziológiásan expresszálják az immun- és endoteliális sejtek, valamint aberráns módon a tumorsejtek, amelyek egyidejűleg autokrin proliferációs hurkokat, krónikus angiogenezist és gyulladást generálnak. Ezért a CXCL/CXCR1,2 tengely a rák kialakulásának és terjedésének független tengelye. Az ellátás jelenlegi standardja azonban az antiangiogén terápiák alkalmazása első vonalbeli kezelésként. Tehát mi a jelentősége a CXCL citokineknek a szunitinib hatékonyságának prediktív markereiként, és milyen mechanizmusok kapcsolódnak a CXCL citokinek mRCC általi termeléséhez vagy a kezelésekre adott válaszként? Az ilyen citokinek tumorsejtek és a mikrokörnyezet sejtjei általi termelésével kapcsolatos molekuláris mechanizmusok megfejtése érdekes intellektuális kihívást jelent, és megfelelő módot jelent a jelenlegi kezelések javítására azáltal, hogy a jelenlegi ellátási színvonalon történő előrehaladást követően más utakat célozunk meg, mint a VEGF/VEGFR tengely.

Ez a projekt az mRCC jelenlegi klinikai gyakorlatának javítását célozta. Számos erőfeszítést tettek a különböző daganatok, köztük az mRCC prognózis markereinek meghatározására. A klinikai gyakorlatban azonban az orvosokat jobban érdeklik a kezelés sikerének/kudarcának prediktív markerei, mint a biológiai prognózis markerei, amelyek legtöbbször olyan indikatívak, mint a klasszikus klinikai paraméterek (például a TNM). A közelmúltban végzett kísérletek rávilágítottak a releváns citokinekre (ELR+CXCL), amelyek részt vesznek az mRCC agresszivitásában. Valójában a CXCL7 ELR+CXCL citokin tumoron belüli mennyisége a túlélés erős prognózisának markere volt, függetlenül minden klinikai paramétertől. Ezért rossz prognózisra utalt azoknál a betegeknél, akik a TNM vagy a Fuhrman-fokozat szerint eleve jó prognózisúak voltak (a nukleáris és magméret figyelembevételével). Kimutattuk két másik ELR+CXCL citokin, a CXCL1, CXCL5 és CXCL8 prognózisértékét is. Mindkettő nem független a klinikai paraméterektől. Az antiangiogén gyógyszerekkel szembeni rezisztencia prediktív markereként betöltött szerepük azonban még mindig ismeretlen.

Orvosi szempontból elsőrendű fontosságú a reagálók és a nem reagálók gyors azonosítása. Megakadályozza a nem kívánt toxikus eseményeket a nem reagáló betegeknél, valamint a kezelés gyors adaptációját, tekintettel arra, hogy jelenleg különböző terápiás vonalak állnak rendelkezésre az mRCC-s betegek számára. A legrelevánsabb citokinek küszöbértékének meghatározására van szükség, és ezt a küszöböt a betegek független csoportjából kell meghatározni a nagyobb megbízhatóság érdekében. Az ilyen vizsgálat ne legyen invazív a betegek számára, és a lehető legegyszerűbb legyen, hogy a társadalombiztosítás által megtéríthető alacsony áron bevezessék a klinikai gyakorlatba. Kompatibilis azzal, amit a klasszikus ELISA tesztekkel vérminták ELR+CXCL szintjének mérésével javasolunk.

A redundáns pro-angiogén/pro-inflammatorikus citokinek de novo szintézisének eredetét kiváltó mechanizmusok megfejtése a VEGF/VEGFR útvonalat célzó kezelés szelekciós nyomása alatt intellektuális kihívást jelent, és olyan ismeretlen paramétereket azonosíthat, amelyek szerepet játszanak a tumorsejtek darwini adaptációjában. nagyon heterogén környezet.

A fő célok a következők:

• A biológiai mechanizmusok megértését segítő kutatások klinikai megfigyelésekből (Bed to Bench) és a tudás átadása a klinikáról a laboratóriumokba (ágytól padig).
• Kutatások segítik a prognózist.
• A terápiás döntést és a kezelés monitorozását segítő kutatások.