ELR+CXCL-Zytokine bei metastasiertem Nierenkrebs: Prädiktive Marker für die Resistenz gegen Sunitinib (SUNITRES)

Metastasierte Nierenzellkarzinome (mRCC) sind hochgradig angiogene Tumoren, da eine Mutation des pVHL-Gens zu einer Überexpression von VEGF führt. Daher stellt mRCC ein Paradigma für den Einsatz antiangiogener Behandlungen dar, die auf den VEGF/VEGFR-Signalweg abzielen. Trotz einer Verlängerung der Zeit bis zur Progression sind diese allein verabreichten Behandlungen nicht kurativ und führen zu einer unvermeidlichen Progression, insbesondere bei der Referenzbehandlung Sunitinib, einem Multikinase-Inhibitor von VEGF, PDGF, CSF1-Rezeptoren und c-kit, FLT3. Bei Fortschreiten der Sunitinib-Behandlung erhielten die Patienten mTOR-Inhibitoren, die zumindest für die HIF1A-mRNA-Translation verantwortlich sind, und anschließend eine dritte Linie mit Sorafenib, das VEGFR2, 3 PDGFR, c-KIT und B-RAF hemmt. Der Zugang zu diesen verschiedenen Behandlungslinien hat letztendlich das Überleben verlängert, aber diese Situation ist nicht zufriedenstellend. Neue Denkweisen und neue Therapieziele sind notwendig, um die Pathologie zu „chronisieren“ oder gar zu heilen. Die aktuellen therapeutischen Praktiken basieren auf der Aussage, dass die Behandlungen Blutgefäße zerstören müssen, um die Tumore zu ersticken, und dass Endothelzellen normale Zellen sind, die sich nicht an den durch die Behandlungen ausgeübten Selektionsdruck anpassen können. Diese Aussagen sind falsch, da Tumorzellen die Rezeptoren, auf die antiangiogene Medikamente abzielen, fehlerhaft exprimieren, was zu einer Zellanpassung und einem Wiederauftreten des Tumors führt. Ein weiterer unerwarteter Aspekt im Zusammenhang mit der Anwendung von Anti-Angiogenese-Behandlungen war die Vielfalt der Reaktionen der Patienten. Einige Patienten sind sofort refraktär und sterben schnell, aber bei der Mehrzahl der Patienten kommt es zu einer vorübergehenden Reaktion, die dann fortschreitet, und bei einigen wenigen Prozent von ihnen spricht es über einen sehr langen Zeitraum an. Da nur auf normale Endothelzellen und die Neovaskularisierung des Tumors abgezielt wurde, hätte die Reaktion homogener ausfallen müssen. Aus diesen Beobachtungen ergeben sich drei Schlussfolgerungen: 1- Die Notwendigkeit, prädiktive Marker für die Wirksamkeit zu identifizieren; 2-Die Identifizierung von medikamentös behandelbaren Zielen, die an der Progression antiangiogener Behandlungen beteiligt sind; 3- Diese Ziele sollten unabhängig von der VEGF/VEGFR-Achse sein.

Die Ergebnisse haben die ELR+CXCL-Zytokine, proinflammatorischen und proangiogenen Zytokine als Prognosemarker für das Überleben von mRCC-Patienten und relevante therapeutische Ziele bei experimentellen Tumoren bei Mäusen hervorgehoben. Als VEGF/VEGFR werden diese Zytokine von Tumor-, Endothel- und Entzündungszellen produziert. Ihre Rezeptoren (CXCR1, 2) werden physiologisch von Immun- und Endothelzellen und abweichend von Tumorzellen exprimiert und erzeugen gleichzeitig autokrine Proliferationsschleifen, chronische Angiogenese und Entzündungen. Daher stellt die CXCL/CXCR1,2-Achse eine unabhängige Achse der Krebsentstehung und -ausbreitung dar. Der derzeitige Behandlungsstandard besteht jedoch darin, antiangiogene Therapien als Erstlinientherapie zu verabreichen. Welche Bedeutung haben CXCL-Zytokine als prädiktive Marker für die Wirksamkeit von Sunitinib und welche Mechanismen sind mit der Produktion von CXCL-Zytokinen durch mRCC oder als Reaktion auf Behandlungen verbunden? Die Entschlüsselung der molekularen Mechanismen, die mit der Produktion solcher Zytokine durch Tumorzellen und Zellen der Mikroumgebung verbunden sind, stellt eine interessante intellektuelle Herausforderung und eine relevante Möglichkeit zur Verbesserung der aktuellen Behandlungen dar, indem bei Weiterentwicklung des aktuellen Behandlungsstandards andere Wege als die ins Visier genommen werden VEGF/VEGFR-Achse.

Dieses Projekt zielte auf die Verbesserung der aktuellen klinischen Praxis für mRCC ab. Es wurden zahlreiche Anstrengungen unternommen, um Prognosemarker für verschiedene Tumoren, einschließlich mRCC, zu bestimmen. In der klinischen Praxis sind Ärzte jedoch mehr an prädiktiven Markern für Erfolg/Misserfolg einer Behandlung interessiert als an biologischen Prognosemarkern, die in den meisten Fällen genauso aussagekräftig sind wie klassische klinische Parameter (z. B. TNM). Die jüngsten Experimente haben relevante Zytokine (ELR+CXCL) hervorgehoben, die an der Aggressivität von mRCC beteiligt sind. Tatsächlich waren die intratumoralen Mengen des ELR+CXCL-Zytokins CXCL7 unabhängig von klinischen Parametern ein wirksamer Prognosemarker für das Überleben. Daher deutete dies auf eine schlechte Prognose für Patienten hin, die gemäß TNM oder Fuhrman-Grad (Berücksichtigung der Kern- und Nukleolusgröße) von vornherein eine gute Prognose hatten. Wir haben auch den prognostischen Wert von zwei weiteren ELR+CXCL-Zytokinen CXCL1, CXCL5 und CXCL8 nachgewiesen. Beide sind nicht unabhängig von klinischen Parametern. Ihre Rolle als prädiktive Marker für die Resistenz gegen antiangiogene Medikamente, dem aktuellen Behandlungsstandard, ist jedoch noch unbekannt.

Aus medizinischer Sicht ist eine schnelle Identifizierung von Respondern und No-Respondern von größter Bedeutung. Dadurch werden unerwünschte toxische Ereignisse bei nicht reagierenden Patienten vermieden und eine schnelle Anpassung der Behandlung ermöglicht, da derzeit verschiedene Therapielinien für mRCC-Patienten verfügbar sind. Es ist erforderlich, einen Schwellenwert für die relevantesten Zytokine festzulegen, und dieser Schwellenwert muss für eine bessere Zuverlässigkeit anhand einer unabhängigen Patientenkohorte ermittelt werden. Ein solcher Test sollte für die Patienten nicht invasiv und so einfach wie möglich sein, um ihn in der klinischen Praxis zu einem geringen Preis einzuführen, der von der Sozialversicherung erstattet werden kann. Es ist kompatibel mit dem, was wir vorschlagen, indem wir die ELR+CXCL-Werte in Blutproben mit klassischen ELISA-Tests messen.

Die Entschlüsselung der Mechanismen am Ursprung der De-novo-Synthese redundanter proangiogener/proinflammatorischer Zytokine unter dem Selektionsdruck einer Behandlung, die auf den VEGF/VEGFR-Signalweg abzielt, ist eine intellektuelle Herausforderung und könnte unbekannte Parameter identifizieren, die an der darwinistischen Anpassung von Tumorzellen beteiligt sind sehr heterogenes Umfeld.

Die Hauptziele sind:

• Forschung, die zum Verständnis biologischer Mechanismen aus klinischen Beobachtungen (Bed to Bench) und zum Wissenstransfer von der Klinik in die Labore (Bed to Bench) beiträgt.
• Forschung hilft bei der Prognose.
• Forschung hilft bei der Therapieentscheidung und Behandlungsüberwachung.