ELR+CXCL cytokiner i metastatisk nyrekreft: Prediktive markører for resistens mot Sunitinib (SUNITRES)

Metastatiske nyrecellekarsinomer (mRCC) er svært angiogene svulster på grunn av mutasjon av pVHL-genet som fører til overekspresjon av VEGF. Derfor representerer mRCC et paradigme for bruk av anti-angiogene behandlinger rettet mot VEGF/VEGFR-veien. Til tross for en økning av tiden til progresjon er disse behandlingene, administrert alene, ikke helbredende med uunngåelig progresjon, spesielt for referansebehandlingen sunitinib a multikinasehemmere av VEGF, PDGF, CSF1-reseptorer og c-kit, FLT3. Ved progresjon med sunitinib-behandling fikk pasienter mTOR-hemmere som i det minste er ansvarlige for HIF1A-mRNA-translasjon, deretter gjennom en tredjelinje sorafenib som hemmer VEGFR2, 3 PDGFR, c-KIT og B-RAF. Tilgangen til disse ulike behandlingslinjene har endelig forlenget overlevelsen, men denne situasjonen er ikke tilfredsstillende. Ny måte å tenke på og nye terapeutiske mål er nødvendig for å "kronisere" patologien eller til og med kurere den. Dagens terapeutiske praksis er basert på utsagnet om at behandlingene må ødelegge blodårene for å kvele svulstene og at endotelceller er normale celler som ikke kan tilpasse seg seleksjonstrykket som behandlingene utøver. Disse utsagnene er feil siden tumorceller uttrykker avvikende reseptorene som er målrettet av anti-angiogene medisiner som fører til celletilpasning og tilbakefall av tumor. Et annet uventet aspekt knyttet til bruk av anti-angiogenese-behandlinger var mangfoldet i pasientenes respons. Noen pasienter er umiddelbart refraktære og dør raskt, men flertallet av pasientene har en forbigående respons og deretter progredierer og noen få prosenter av dem responderer i en veldig lang periode. Ved kun å målrette normale endotelceller og tumor neo-vaskularisering, burde responsen vært mer homogen. 3 konklusjoner følger av disse observasjonene: 1- Behovet for å identifisere prediktive markører for effekt; 2-identifikasjon av medisinerbare mål som deltar i progresjon på anti-angiogene behandlinger; 3- Disse målene bør være uavhengige av VEGF/VEGFR-aksen.

Resultatene har fremhevet ELR+CXCL-cytokinene, pro-inflammatoriske og pro-angiogene cytokiner som prognosemarkører for overlevelse av mRCC-pasienter og relevante terapeutiske mål på eksperimentelle svulster hos mus. Som VEGF/VEGFR produseres disse cytokinene av tumor-, endotel- og inflammatoriske celler. Reseptorene deres (CXCR1, 2) uttrykkes fysiologisk av immun- og endotelceller og avvikende av tumorceller som samtidig genererer autokrine proliferasjonsløkker, kronisk angiogenese og inflammasjon. Derfor utgjør CXCL/CXCR1,2-aksen en uavhengig akse for kreftutvikling og forplantning. Den nåværende standarden for omsorg er imidlertid å administrere anti-angiogene terapier som førstelinjebehandling. Derfor, hva er relevansen av CXCL-cytokiner som prediktive markører for effekt av sunitinib, og hva er mekanismene knyttet til produksjonen av CXCL-cytokiner av mRCC eller som svar på behandlinger?. Å dechiffrere de molekylære mekanismene assosiert med produksjonen av slike cytokiner av tumorceller og av celler i mikromiljøet representerer en interessant intellektuell utfordring og en relevant måte å forbedre dagens behandlinger ved å målrette, ved progresjon i forhold til gjeldende standard for omsorg, andre veier enn VEGF/VEGFR akse.

Dette prosjektet tok sikte på å forbedre gjeldende klinisk praksis for mRCC. Tallrike anstrengelser har blitt gjort for å bestemme prognosemarkører for forskjellige svulster, inkludert mRCC. For klinisk praksis er leger imidlertid mer interessert i prediktive markører for suksess/mislykket behandling enn for biologiske prognosemarkører som mesteparten av tiden er like veiledende som klassiske kliniske parametere (TNM for eksempel). De siste eksperimentene har fremhevet relevante cytokiner (ELR+CXCL) som deltar i aggressiviteten til mRCC. Faktisk var intratumormengdene av ELR+CXCL-cytokinet CXCL7 en potent prognosemarkør for overlevelse uavhengig av eventuelle kliniske parametere. Derfor var det en indikasjon på dårlig prognose for pasienter som a priori hadde god prognose i henhold til TNM eller Fuhrman-graden (hensyn til kjernefysisk og nukleolusstørrelse). Vi har også demonstrert prognoseverdien til to andre ELR+CXCL-cytokin CXCL1, CXCL5 og CXCL8. Begge er ikke uavhengige av kliniske parametere. Imidlertid er deres rolle som prediktive markører for resistens mot anti-angiogene legemidler, dagens standard for omsorg, fortsatt ukjent.

For et medisinsk synspunkt er en rask identifisering av respondere og ikke-responderer av første betydning. Det vil unngå uønskede toksiske hendelser for pasienter som ikke reagerer og en rask tilpasning av behandlingen med tanke på at forskjellige behandlingslinjer for tiden er tilgjengelige for mRCC-pasienter. Bestemmelsen av en terskelverdi for de mest relevante cytokinene er nødvendig, og denne terskelen må bestemmes av uavhengig kohort av pasienter for bedre pålitelighet. Slik test skal ikke være invasiv for pasientene og så enkel som mulig for å innføre i klinisk praksis til en lav pris som kan refunderes av trygden. Det er forenlig med det vi foreslår å gjøre ved å måle ELR+CXCL-nivåer på blodprøver med klassiske ELISA-tester.

Å dechiffrere mekanismene ved opprinnelsen til de novo-syntesen av overflødige pro-angiogene/pro-inflammatoriske cytokiner under seleksjonspresset fra behandling rettet mot VEGF/VEGFR-banen er intellektuelt utfordrende og kan identifisere ukjente parametere som er involvert i darwinistisk tilpasning av tumorceller blant en svært heterogent miljø.

Hovedmålene er:

• Forskning som bidrar til forståelsen av biologiske mekanismer fra kliniske observasjoner (seng til benk) og overføring av kunnskap fra klinikken til laboratoriene (seng til benk).
• Forskning som hjelper til med prognosen.
• Forskning som hjelper til med terapeutisk beslutning og behandlingsovervåking.