ELR+CXCL cytokines bij gemetastaseerde nierkanker: voorspellende markers van resistentie tegen sunitinib (SUNITRES)

Metastatische niercelcarcinomen (mRCC) zijn zeer angiogene tumoren vanwege mutatie van het pVHL-gen dat leidt tot overexpressie van VEGF. Daarom vertegenwoordigt mRCC een paradigma voor het gebruik van anti-angiogene behandelingen gericht op de VEGF/VEGFR-route. Ondanks een langere tijd tot progressie zijn deze behandelingen, alleen toegediend, niet genezend met onontkoombare progressie, vooral voor de referentiebehandeling sunitinib, een multikinaseremmers van VEGF-, PDGF-, CSF1-receptoren en c-kit, FLT3. Bij progressie met behandeling met sunitinib kregen patiënten mTOR-remmers die in ieder geval verantwoordelijk zijn voor HIF1A-mRNA-translatie, vervolgens via een derdelijns sorafenib die VEGFR2, 3 PDGFR, c-KIT en B-RAF remt. De toegang tot deze verschillende behandelingslijnen heeft uiteindelijk de overleving verlengd, maar deze situatie is niet bevredigend. Een nieuwe manier van denken en nieuwe therapeutische doelen zijn nodig om de pathologie te 'chroniseren' of zelfs te genezen. De huidige therapeutische praktijken zijn gebaseerd op de stelling dat de behandelingen bloedvaten moeten vernietigen om de tumoren te verstikken en dat endotheelcellen normale cellen zijn die zich niet kunnen aanpassen aan de selectiedruk die door de behandelingen wordt uitgeoefend. Deze beweringen zijn onjuist, aangezien tumorcellen afwijkend de receptoren tot expressie brengen waarop anti-angiogene geneesmiddelen zijn gericht, wat leidt tot celadaptatie en terugkeer van de tumor. Een ander onverwacht aspect in verband met het gebruik van anti-angiogenesebehandelingen was de diversiteit van de respons van de patiënten. Sommige patiënten zijn meteen refractair en sterven snel, maar de meerderheid van de patiënten reageert van voorbijgaande aard en gaat dan verder en een paar procent van hen reageert gedurende een zeer lange periode. Door zich alleen te richten op normale endotheelcellen en neovascularisatie van tumoren, had de respons homogener moeten zijn. Uit deze observaties volgen 3 conclusies: 1- De noodzaak om voorspellende markers van werkzaamheid te identificeren; 2-De identificatie van geneeskrachtige doelwitten die bijdragen aan de progressie van anti-angiogene behandelingen; 3- Deze doelen moeten onafhankelijk zijn van de VEGF/VEGFR-as.

De resultaten hebben de ELR+CXCL-cytokines, pro-inflammatoire en pro-angiogene cytokines benadrukt als prognosemarkers voor overleving van mRCC-patiënten en relevante therapeutische doelen op experimentele tumoren bij muizen. Als VEGF/VEGFR worden deze cytokinen geproduceerd door tumor-, endotheel- en ontstekingscellen. Hun receptoren (CXCR1, 2) worden fysiologisch tot expressie gebracht door immuun- en endotheelcellen en afwijkend door tumorcellen die tegelijkertijd autocriene proliferatielussen, chronische angiogenese en ontsteking genereren. Daarom vormt de CXCL/CXCR1,2-as een onafhankelijke as voor de ontwikkeling en verspreiding van kanker. De huidige zorgstandaard is echter het toedienen van anti-angiogene therapieën als eerstelijnsbehandeling. Wat is dus de relevantie van CXCL-cytokines als voorspellende markers van de werkzaamheid van sunitinib, en wat zijn de mechanismen die verband houden met de productie van CXCL-cytokines door mRCC of als reactie op behandelingen? Het ontcijferen van de moleculaire mechanismen die geassocieerd zijn met de productie van dergelijke cytokines door tumorcellen en door cellen van de micro-omgeving vormt een interessante intellectuele uitdaging en een relevante manier om de huidige behandelingen te verbeteren door zich, bij progressie op de huidige zorgstandaard, te richten op andere trajecten dan de VEGF/VEGFR-as.

Dit project was gericht op het verbeteren van de huidige klinische praktijken voor mRCC. Er zijn talloze inspanningen geleverd om prognosemarkers voor verschillende tumoren, waaronder mRCC, te bepalen. Voor klinische praktijken zijn artsen echter meer geïnteresseerd in voorspellende markers van succes/mislukking van een behandeling dan in biologische prognosemarkers die meestal net zo indicatief zijn als klassieke klinische parameters (bijvoorbeeld TNM). De recente experimenten hebben relevante cytokines (ELR+CXCL) aan het licht gebracht die deelnemen aan de agressiviteit van mRCC. De intra-tumorhoeveelheden van het ELR+CXCL-cytokine CXCL7 waren inderdaad een krachtige prognosemarker voor overleving, onafhankelijk van enige klinische parameters. Daarom was het indicatief voor een slechte prognose voor patiënten die a priori een goede prognose hadden volgens de TNM- of de Fuhrman-graad (rekening houdend met de grootte van de kern en de kern). We hebben ook de prognosewaarde aangetoond van twee andere ELR+CXCL-cytokines CXCL1, CXCL5 en CXCL8. Beide zijn niet onafhankelijk van klinische parameters. Hun rol als voorspellende markers van resistentie tegen anti-angiogene geneesmiddelen, de huidige zorgstandaard, is echter nog onbekend.

Vanuit medisch oogpunt is een snelle identificatie van responders en no-responders van het grootste belang. Het zal ongewenste toxische gebeurtenissen voor niet-reagerende patiënten voorkomen en een snelle aanpassing van de behandeling, aangezien er momenteel verschillende therapielijnen beschikbaar zijn voor mRCC-patiënten. Het bepalen van een drempelwaarde voor de meest relevante cytokines is nodig en deze drempel moet worden bepaald door een onafhankelijk cohort van patiënten voor een betere betrouwbaarheid. Een dergelijke test mag niet invasief zijn voor de patiënten en zo eenvoudig mogelijk zijn om in klinische praktijken te worden geïntroduceerd tegen een lage prijs die kan worden terugbetaald door de sociale zekerheid. Het is compatibel met wat we voorstellen te doen door ELR+CXCL-waarden op bloedmonsters te meten met klassieke ELISA-testen.

Het ontcijferen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de de novo synthese van overtollige pro-angiogene/pro-inflammatoire cytokines onder de selectiedruk van een behandeling gericht op de VEGF/VEGFR-route is een intellectuele uitdaging en kan onbekende parameters identificeren die betrokken zijn bij de darwinistische aanpassing van tumorcellen onder een zeer heterogene omgeving.

De belangrijkste doelstellingen zijn:

• Onderzoek dat helpt bij het begrijpen van biologische mechanismen van klinische observaties (Bed to Bench) en de overdracht van kennis van de kliniek naar de laboratoria (bed to bench).
• Onderzoek helpt bij de prognose.
• Onderzoek dat helpt bij de therapeutische beslissing en monitoring van de behandeling.