Cytokiny ELR+CXCL u metastatických nádorů ledvin: prediktivní markery rezistence na sunitinib (SUNITRES)

Metastatické karcinomy ledvin (mRCC) jsou vysoce angiogenní nádory kvůli mutaci genu pVHL vedoucí k nadměrné expresi VEGF. Proto mRCC představuje paradigma pro použití antiangiogenní léčby zaměřené na dráhu VEGF/VEGFR. Navzdory prodloužení doby do progrese nejsou tyto léčby, podávané samostatně, kurativní s nevyhnutelnou progresí, zejména pro referenční léčbu sunitinib a multikinázové inhibitory VEGF, PDGF, CSF1 receptory a c-kit, FLT3. Při progresi léčby sunitinibem dostávali pacienti inhibitory mTOR, které jsou zodpovědné přinejmenším za translaci mRNA HIF1A, a poté prostřednictvím sorafenibu třetí linie, který inhibuje VEGFR2, 3 PDGFR, c-KIT a B-RAF. Přístup k těmto různým liniím léčby nakonec prodloužil přežití, ale tato situace není uspokojivá. K „chronizaci“ patologie nebo dokonce k jejímu vyléčení je zapotřebí nový způsob myšlení a nové terapeutické cíle. Současné terapeutické postupy jsou založeny na tvrzení, že léčba musí zničit krevní cévy, aby udusila nádory, a že endoteliální buňky jsou normální buňky, které se nemohou přizpůsobit selekčnímu tlaku vyvíjenému léčbou. Tato tvrzení jsou chybná, protože nádorové buňky aberantně exprimují receptory cílené antiangiogenními léky, což vede k adaptaci buněk a recidivě nádoru. Dalším neočekávaným aspektem spojeným s použitím antiangiogenetických léčebných postupů byla různorodost odpovědí pacientů. Někteří pacienti jsou okamžitě refrakterní a rychle umírají, ale většina pacientů má přechodnou odpověď, poté progreduje a několik procent z nich reaguje po velmi dlouhou dobu. Zacílením pouze na normální endoteliální buňky a neovaskularizaci nádoru by odpověď měla být homogennější. Z těchto pozorování vyplývají 3 závěry: 1- Potřeba identifikovat prediktivní markery účinnosti; 2-Identifikace cílených léků, které se podílejí na progresi antiangiogenní léčby; 3- Tyto cíle by měly být nezávislé na ose VEGF/VEGFR.

Výsledky poukázaly na cytokiny ELR+CXCL, prozánětlivé a proangiogenní cytokiny jako prognostické markery přežití pacientů s mRCC a relevantní terapeutické cíle u experimentálních nádorů u myší. Jako VEGF/VEGFR jsou tyto cytokiny produkovány nádorovými, endoteliálními a zánětlivými buňkami. Jejich receptory (CXCR1, 2) jsou exprimovány fyziologicky imunitními a endoteliálními buňkami a aberantně nádorovými buňkami generujícími současně autokrinní proliferační smyčky, chronickou angiogenezi a zánět. Proto osa CXCL/CXCR1,2 představuje nezávislou osu vývoje a propagace rakoviny. Současným standardem péče je však podávání antiangiogenních terapií jako léčby první volby. Jaký je tedy význam cytokinů CXCL jako prediktivních markerů účinnosti sunitinibu a jaké jsou mechanismy spojené s produkcí cytokinů CXCL pomocí mRCC nebo v reakci na léčbu? Rozluštění molekulárních mechanismů spojených s produkcí takových cytokinů nádorovými buňkami a buňkami mikroprostředí představuje zajímavou intelektuální výzvu a relevantní způsob, jak zlepšit současnou léčbu tím, že se zaměříme na jiné cesty, než je současný standard péče. osa VEGF/VEGFR.

Tento projekt byl zaměřen na zlepšení současných klinických postupů pro mRCC. Mnoho úsilí bylo věnováno stanovení markerů prognózy pro různé nádory včetně mRCC. V klinické praxi se však lékaři více zajímají o prediktivní markery úspěchu/selhání léčby než o markery biologické prognózy, které jsou většinou stejně indikativní jako klasické klinické parametry (například TNM). Nedávné experimenty poukázaly na relevantní cytokiny (ELR+CXCL) podílející se na agresivitě mRCC. Intratumorová množství ELR+CXCL cytokinu CXCL7 byla skutečně silným prognostickým markerem přežití nezávislým na jakýchkoli klinických parametrech. Proto to svědčilo o špatné prognóze u pacientů, kteří měli a priori dobrou prognózu podle TNM nebo Fuhrmanova stupně (s ohledem na velikost jádra a jadérka). Prokázali jsme také prognostickou hodnotu dvou dalších ELR+CXCL cytokinů CXCL1, CXCL5 a CXCL8. Oba nejsou nezávislé na klinických parametrech. Jejich role jako prediktivních markerů rezistence na antiangiogenní léky, což je současný standard péče, však stále není známa.

Z lékařského hlediska je rychlá identifikace respondentů a osob, které nereagují, prvořadá. Zabrání nežádoucím toxickým příhodám u pacientů, kteří nereagují, a rychlému přizpůsobení léčby vzhledem k tomu, že pro pacienty s mRCC jsou v současné době k dispozici různé linie terapií. Je potřeba stanovit prahovou hodnotu pro nejvýznamnější cytokiny a pro lepší spolehlivost musí být tato prahová hodnota stanovena na nezávislé kohortě pacientů. Takový test by neměl být pro pacienty invazivní a co nejjednodušší, aby byl zaveden do klinické praxe za nízkou cenu, kterou může proplatit sociální zabezpečení. Je kompatibilní s tím, co navrhujeme udělat měřením hladin ELR+CXCL ve vzorcích krve klasickými testy ELISA.

Dešifrování mechanismů, které jsou původem de novo syntézy redundantních proangiogenních/prozánětlivých cytokinů pod selekčním tlakem léčby zaměřené na dráhu VEGF/VEGFR, je intelektuálně náročné a může identifikovat neznámé parametry, které se podílejí na darwinovské adaptaci nádorových buněk mezi velmi heterogenní prostředí.

Hlavní cíle jsou:

• Výzkum napomáhající pochopení biologických mechanismů z klinických pozorování (Bed to Bench) a přenos znalostí z kliniky do laboratoří (bed to bench).
• Výzkum pomáhá s prognózou.
• Výzkum pomáhající k terapeutickému rozhodnutí a sledování léčby.