Citocinas ELR+CXCL en cánceres renales metastásicos: marcadores predictivos de resistencia a sunitinib (SUNITRES)

Los carcinomas metastásicos de células renales (mRCC) son tumores altamente angiogénicos debido a la mutación del gen pVHL que conduce a la sobreexpresión de VEGF. Por lo tanto, mRCC representa un paradigma para el uso de tratamientos antiangiogénicos dirigidos a la vía VEGF/VEGFR. A pesar de un aumento del tiempo hasta la progresión, estos tratamientos, administrados solos, no son curativos con una progresión ineludible, especialmente para el tratamiento de referencia sunitinib, un inhibidor multiquinasa de los receptores VEGF, PDGF, CSF1 y c-kit, FLT3. A la progresión con el tratamiento con sunitinib, los pacientes recibieron inhibidores de mTOR que es responsable, al menos, de la traducción del ARNm de HIF1A, luego a través de una tercera línea sorafenib que inhibe VEGFR2, 3 PDGFR, c-KIT y B-RAF. El acceso a estas diferentes líneas de tratamiento finalmente ha prolongado la supervivencia pero esta situación no es satisfactoria. Son necesarias nuevas formas de pensar y nuevas dianas terapéuticas para "cronizar" la patología o incluso para curarla. Las prácticas terapéuticas actuales se basan en la afirmación de que los tratamientos deben destruir los vasos sanguíneos para asfixiar los tumores y que las células endoteliales son células normales que no pueden adaptarse a la presión de selección que ejercen los tratamientos. Estas afirmaciones son incorrectas ya que las células tumorales expresan de forma anómala los receptores a los que se dirigen los fármacos antiangiogénicos que conducen a la adaptación celular y la recurrencia del tumor. Otro aspecto inesperado asociado al uso de tratamientos antiangiogénicos fue la diversidad de respuesta de los pacientes. Algunos pacientes son refractarios de inmediato y mueren rápidamente, pero la mayoría de los pacientes tienen una respuesta transitoria, luego progresan y algunos porcentajes de ellos son respondedores durante un período muy largo. Al centrarse únicamente en las células endoteliales normales y la neovascularización tumoral, la respuesta debería haber sido más homogénea. De estas observaciones se derivan 3 conclusiones: 1- La necesidad de identificar marcadores predictivos de eficacia; 2-La identificación de dianas susceptibles de tratamiento que participan en la progresión de los tratamientos antiangiogénicos; 3- Estos objetivos deben ser independientes del eje VEGF/VEGFR.

Los resultados han destacado las citoquinas ELR+CXCL, las citoquinas proinflamatorias y proangiogénicas como marcadores de pronóstico de supervivencia de pacientes con mRCC y dianas terapéuticas relevantes en tumores experimentales en ratones. Como VEGF/VEGFR, estas citoquinas son producidas por células tumorales, endoteliales e inflamatorias. Sus receptores (CXCR1, 2) se expresan fisiológicamente por células inmunes y endoteliales y de manera aberrante por células tumorales generando al mismo tiempo bucles de proliferación autocrina, angiogénesis crónica e inflamación. Por lo tanto, el eje CXCL/CXCR1,2 constituye un eje independiente de desarrollo y propagación del cáncer. Sin embargo, el estándar de atención actual es administrar terapias antiangiogénicas como tratamiento de primera línea. Por lo tanto, ¿cuál es la relevancia de las citocinas CXCL como marcadores predictivos de la eficacia de sunitinib y cuáles son los mecanismos relacionados con la producción de citocinas CXCL por mRCC o en respuesta a los tratamientos?. Descifrar los mecanismos moleculares asociados con la producción de tales citoquinas por las células tumorales y por las células del microambiente representa un desafío intelectual interesante y una forma relevante de mejorar los tratamientos actuales al apuntar, en la progresión del estándar actual de atención, otras vías que la Eje VEGF/VEGFR.

Este proyecto tuvo como objetivo la mejora de las prácticas clínicas actuales para mRCC. Se han realizado numerosos esfuerzos para la determinación de marcadores de pronóstico para diferentes tumores, incluido el mRCC. Sin embargo, para la práctica clínica, los médicos están más interesados ​​en los marcadores predictivos de éxito/fracaso de un tratamiento que en los marcadores biológicos de pronóstico que son la mayoría de las veces tan indicativos como los parámetros clínicos clásicos (TNM, por ejemplo). Los experimentos recientes han destacado las citoquinas relevantes (ELR+CXCL) que participan en la agresividad de mRCC. De hecho, las cantidades intratumorales de la citoquina CXCL7 de ELR+CXCL fueron un potente marcador de pronóstico de supervivencia independientemente de cualquier parámetro clínico. Por tanto, era indicativo de mal pronóstico para pacientes que a priori eran de buen pronóstico según el TNM o el grado de Fuhrman (consideración del tamaño nuclear y del nucléolo). También hemos demostrado el valor pronóstico de otras dos citoquinas ELR+CXCL CXCL1, CXCL5 y CXCL8. Ambos no son independientes de los parámetros clínicos. Sin embargo, aún se desconoce su papel como marcadores predictivos de resistencia a los fármacos antiangiogénicos, el estándar de atención actual.

Desde un punto de vista médico, una identificación rápida de respondedores y no respondedores es de primera importancia. Evitará eventos tóxicos no deseados para pacientes que no responden y una rápida adaptación del tratamiento considerando que actualmente hay diferentes líneas de terapias disponibles para pacientes con mRCC. Es necesaria la determinación de un valor umbral para las citocinas más relevantes y este umbral debe determinarse en una cohorte independiente de pacientes para una mayor fiabilidad. Dicha prueba debe ser no invasiva para los pacientes y lo más sencilla posible para introducirla en la práctica clínica a un precio bajo que pueda ser reembolsado por la seguridad social. Es compatible con lo que proponemos hacer midiendo los niveles de ELR+CXCL en muestras de sangre con pruebas ELISA clásicas.

Descifrar los mecanismos en el origen de la síntesis de novo de citocinas proangiogénicas/proinflamatorias redundantes bajo la presión de selección del tratamiento dirigido a la vía VEGF/VEGFR es un desafío intelectual y puede identificar parámetros desconocidos implicados en la adaptación darwiniana de las células tumorales entre una entorno muy heterogéneo.

Los principales objetivos son:

• Investigación que ayude a la comprensión de los mecanismos biológicos a partir de observaciones clínicas (Bed to Bench) y la transferencia de conocimiento de la clínica a los laboratorios (bed to bench).
• Investigación que ayuda al pronóstico.
• Investigación que ayude a la decisión terapéutica y al seguimiento del tratamiento.