Cytokines ELR+CXCL dans les cancers du rein métastatiques : marqueurs prédictifs de la résistance au sunitinib (SUNITRES)

Les carcinomes à cellules rénales métastatiques (mRCC) sont des tumeurs hautement angiogéniques en raison de la mutation du gène pVHL entraînant une surexpression du VEGF. Par conséquent, le mRCC représente un paradigme pour l'utilisation de traitements anti-angiogéniques ciblant la voie VEGF/VEGFR. Malgré une augmentation du temps jusqu'à progression ces traitements, administrés seuls, ne sont pas curatifs avec une progression inéluctable surtout pour le traitement de référence sunitinib un inhibiteur multi kinase des récepteurs VEGF, PDGF, CSF1 et c-kit, FLT3. A la progression du traitement par sunitinib, les patients ont reçu des inhibiteurs de mTOR qui est responsable, au moins, de la traduction de l'ARNm de HIF1A, puis par un sorafenib de troisième ligne qui inhibe VEGFR2, 3 PDGFR, c-KIT et B-RAF. L'accès à ces différentes lignes de traitement a finalement prolongé la survie mais cette situation n'est pas satisfaisante. De nouveaux modes de pensée et de nouvelles cibles thérapeutiques sont nécessaires pour « chroniser » la pathologie voire la guérir. Les pratiques thérapeutiques actuelles partent du constat que les traitements doivent détruire les vaisseaux sanguins pour asphyxier les tumeurs et que les cellules endothéliales sont des cellules normales qui ne peuvent s'adapter à la pression de sélection exercée par les traitements. Ces affirmations sont fausses car les cellules tumorales expriment de manière aberrante les récepteurs ciblés par les médicaments anti-angiogéniques conduisant à l'adaptation cellulaire et à la récidive tumorale. Un autre aspect inattendu lié à l'utilisation des traitements anti-angiogenèse était la diversité de la réponse des patients. Certains patients sont d'emblée réfractaires et meurent rapidement, mais la majorité des patients ont une réponse transitoire puis progressent et quelques pourcentages d'entre eux sont répondeurs pendant une très longue période. En ne ciblant que les cellules endothéliales normales et la néo-vascularisation tumorale, la réponse aurait dû être plus homogène. 3 conclusions découlent de ces constats : 1- La nécessité d'identifier des marqueurs prédictifs d'efficacité ; 2-L'identification de cibles médicamenteuses participant à la progression des traitements anti-angiogéniques ; 3- Ces cibles doivent être indépendantes de l'axe VEGF/VEGFR.

Les résultats ont mis en évidence les cytokines ELR+CXCL, cytokines pro-inflammatoires et pro-angiogéniques comme marqueurs pronostiques de survie des patients mRCC et cibles thérapeutiques pertinentes sur des tumeurs expérimentales chez la souris. Comme VEGF/VEGFR, ces cytokines sont produites par les cellules tumorales, endothéliales et inflammatoires. Leurs récepteurs (CXCR1, 2) sont exprimés physiologiquement par les cellules immunitaires et endothéliales et de manière aberrante par les cellules tumorales générant à la fois des boucles de prolifération autocrines, une angiogenèse chronique et une inflammation. Par conséquent, l'axe CXCL/CXCR1,2 constitue un axe indépendant de développement et de propagation du cancer. Cependant, la norme de soins actuelle consiste à administrer des thérapies anti-angiogéniques en tant que traitement de première intention. Dès lors, quelle est la pertinence des cytokines CXCL comme marqueurs prédictifs de l'efficacité du sunitinib, et quels sont les mécanismes liés à la production de cytokines CXCL par le mRCC ou en réponse aux traitements ?. Déchiffrer les mécanismes moléculaires associés à la production de telles cytokines par les cellules tumorales et par les cellules du microenvironnement représente un défi intellectuel intéressant et une voie pertinente pour améliorer les traitements actuels en ciblant, au fur et à mesure de la prise en charge actuelle, d'autres voies que la Axe VEGF/VEGFR.

Ce projet visait l'amélioration des pratiques cliniques actuelles pour le mRCC. De nombreux efforts ont été consacrés à la détermination de marqueurs pronostiques pour différentes tumeurs, y compris le mRCC. Cependant, pour les pratiques cliniques, les médecins s'intéressent plus aux marqueurs prédictifs de succès/échec d'un traitement qu'aux marqueurs de pronostic biologique qui sont la plupart du temps aussi indicatifs que les paramètres cliniques classiques (TNM par exemple). Les expériences récentes ont mis en évidence des cytokines pertinentes (ELR+CXCL) participant à l'agressivité des mRCC. En effet, les quantités intra-tumorales de la cytokine CXCL7 ELR+CXCL étaient un puissant marqueur pronostique de survie indépendant de tout paramètre clinique. Elle était donc révélatrice de mauvais pronostic pour les patients qui étaient a priori de bon pronostic selon le TNM ou le grade de Fuhrman (prise en compte de la taille du noyau et du nucléole). Nous avons également démontré la valeur pronostique de deux autres cytokines ELR+CXCL CXCL1, CXCL5 et CXCL8. Les deux ne sont pas indépendants des paramètres cliniques. Cependant, leur rôle en tant que marqueurs prédictifs de la résistance aux médicaments anti-angiogéniques, la norme de soins actuelle, est encore inconnu.

D'un point de vue médical, une identification rapide des répondeurs et des non-répondeurs est de première importance. Cela évitera des événements toxiques indésirables pour les patients qui ne répondent pas et une adaptation rapide du traitement étant donné que différentes lignes de thérapies sont actuellement disponibles pour les patients atteints de CCRm. La détermination d'une valeur seuil pour les cytokines les plus pertinentes est nécessaire et ce seuil doit être déterminé sur une cohorte indépendante de patients pour une meilleure fiabilité. Un tel test doit être non invasif pour les patients et le plus simple possible afin de l'introduire dans les cabinets médicaux pour un prix modique pouvant être remboursé par la sécurité sociale. Il est compatible avec ce que nous proposons de faire en mesurant les niveaux ELR+CXCL sur des échantillons de sang avec des tests ELISA classiques.

Déchiffrer les mécanismes à l'origine de la synthèse de novo de cytokines pro-angiogéniques/pro-inflammatoires redondantes sous la pression de sélection d'un traitement ciblant la voie VEGF/VEGFR est intellectuellement difficile et peut identifier des paramètres inconnus impliqués dans l'adaptation darwinienne des cellules tumorales chez un environnement très hétérogène.

Les principaux objectifs sont :

• Recherche aidant à la compréhension des mécanismes biologiques à partir d'observations cliniques (Bed to Bench) et au transfert des connaissances de la clinique vers les laboratoires (bed to bench).
• Recherche aidant au pronostic.
• Recherche d'aide à la décision thérapeutique et au suivi du traitement.