전이성 신장암의 ELR+CXCL 사이토카인: Sunitinib 내성 예측 마커 (SUNITRES)

전이성 신장 세포 암종(mRCC)은 VEGF의 과발현을 유도하는 pVHL 유전자의 돌연변이 때문에 고도의 혈관신생 종양입니다. 따라서 mRCC는 VEGF/VEGFR 경로를 표적으로 하는 항혈관신생 치료의 사용에 대한 패러다임을 나타냅니다. 진행 시간의 증가에도 불구하고 단독으로 투여된 이러한 치료는 특히 VEGF, PDGF, CSF1 수용체 및 c-kit, FLT3의 다중 키나제 억제제인 ​​참조 치료 수니티닙에 대해 불가피한 진행으로 치유되지 않습니다. 수니티닙 치료 진행 시 환자는 적어도 HIF1A mRNA 번역을 담당하는 mTOR 억제제를 받은 다음 VEGFR2, 3 PDGFR, c-KIT 및 B-RAF를 억제하는 세 번째 라인인 소라페닙을 받았습니다. 이러한 다양한 치료법에 대한 접근은 마침내 생존 기간을 연장시켰지만 이 상황은 만족스럽지 않습니다. 새로운 사고 방식과 새로운 치료 목표는 병리를 "연대화"하거나 치료하기 위해 필요합니다. 현재의 치료 방법은 종양을 질식시키기 위해 혈관을 파괴해야 하며 내피 세포는 치료에 의해 가해지는 선택 압력에 적응할 수 없는 정상 세포라는 진술에 근거합니다. 이러한 진술은 종양 세포가 세포 적응 및 종양 재발을 유도하는 항혈관신생 약물이 표적으로 하는 수용체를 비정상적으로 발현하기 때문에 잘못된 것입니다. 항혈관신생 치료제의 사용과 관련된 또 다른 예상치 못한 측면은 환자 반응의 다양성이었습니다. 일부 환자는 즉시 불응성이어서 빠르게 사망하지만 대부분의 환자는 일시적인 반응을 보인 후 진행되며 그들 중 일부는 매우 오랜 기간 동안 반응자입니다. 정상 내피 세포와 종양 신생혈관화만을 표적으로 함으로써 반응이 보다 균질해야 했습니다. 이러한 관찰로부터 3가지 결론이 도출된다: 1- 효능의 예측 마커를 식별할 필요성; 2- 항혈관신생 치료 진행에 참여하는 약효가 있는 표적의 확인; 3- 이러한 표적은 VEGF/VEGFR 축과 독립적이어야 합니다.

결과는 ELR+CXCL 사이토카인, 전염증성 및 전혈관신생 사이토카인을 mRCC 환자의 생존 예후 마커 및 마우스의 실험적 종양에 대한 관련 치료 표적으로 강조했습니다. VEGF/VEGFR로서 이들 사이토카인은 종양, 내피 및 염증 세포에 의해 생성됩니다. 그들의 수용체(CXCR1, 2)는 면역 및 내피 세포에 의해 생리학적으로 발현되고 동시에 자가분비 증식 루프, 만성 혈관신생 및 염증을 생성하는 종양 세포에 의해 비정상적으로 발현됩니다. 따라서 CXCL/CXCR1,2 축은 암 발생 및 증식의 독립적인 축을 구성합니다. 그러나 현재 치료 표준은 항혈관신생 요법을 1차 치료로 시행하는 것입니다. 따라서, 수니티닙 효능의 예측 마커로서 CXCL 사이토카인의 관련성은 무엇이며, mRCC에 의해 또는 치료에 대한 반응으로 CXCL 사이토카인 생성과 관련된 메커니즘은 무엇입니까? 종양 세포 및 미세 환경의 세포에 의한 이러한 사이토카인의 생산과 관련된 분자 메커니즘을 해독하는 것은 흥미로운 지적 도전이며 현재 치료 표준의 진행에서 다른 경로를 목표로 하여 현재 치료를 개선하는 관련 방법을 나타냅니다. VEGF/VEGFR 축.

이 프로젝트는 mRCC에 대한 현재 임상 관행의 개선을 목표로 했습니다. mRCC를 비롯한 다양한 종양에 대한 예후 마커를 결정하기 위해 많은 노력을 기울였습니다. 그러나 임상 실습의 경우 의사는 대부분의 경우 고전적인 임상 매개변수(예: TNM)만큼 지표인 생물학적 예후 마커보다 치료의 성공/실패 예측 마커에 더 관심이 있습니다. 최근 실험은 mRCC의 공격성에 참여하는 관련 사이토카인(ELR+CXCL)을 강조했습니다. 실제로, ELR+CXCL 사이토카인 CXCL7의 종양 내 양은 임의의 임상 매개변수와 독립적인 생존의 강력한 예후 마커였습니다. 따라서 이는 TNM 또는 Fuhrman 등급(핵 및 핵소체 크기 고려)에 따라 선험적으로 좋은 예후인 환자에 대한 나쁜 예후를 나타냅니다. 우리는 또한 두 개의 다른 ELR+CXCL 사이토카인 CXCL1, CXCL5 및 CXCL8의 예후 가치를 입증했습니다. 둘 다 임상 매개변수와 독립적이지 않습니다. 그러나 현재 치료 표준인 항혈관신생 약물에 대한 내성의 예측 마커로서의 역할은 아직 알려지지 않았습니다.

의학적 관점에서 반응자와 무반응자를 신속하게 식별하는 것이 가장 중요합니다. 반응이 없는 환자에 대한 바람직하지 않은 독성 사건을 방지하고 현재 mRCC 환자에게 다양한 치료법을 사용할 수 있다는 점을 고려하여 치료법을 신속하게 적용합니다. 가장 관련성이 높은 사이토카인에 대한 임계값의 결정이 필요하며 이 임계값은 더 나은 신뢰성을 위해 환자의 독립적인 코호트에서 결정되어야 합니다. 이러한 테스트는 환자에게 침습적이지 않아야 하며 사회보장국에서 상환할 수 있는 낮은 가격으로 임상 실습에 도입하기 위해 가능한 한 간단해야 합니다. 그것은 고전적인 ELISA 테스트로 혈액 샘플에서 ELR+CXCL 수준을 측정함으로써 우리가 제안하는 것과 호환됩니다.

VEGF/VEGFR 경로를 표적으로 하는 치료의 선택 압력 하에서 중복 프로-혈관신생/프로-염증 사이토카인의 새로운 합성의 기원에서 메커니즘을 해독하는 것은 지적으로 도전적이며 종양 세포의 다윈적 적응에 연루된 알려지지 않은 매개변수를 식별할 수 있습니다. 매우 이질적인 환경.

주요 목표는 다음과 같습니다.

• 임상 관찰(Bed to Bench) 및 클리닉에서 실험실로의 지식 이전(Bed to Bench)에서 생물학적 메커니즘의 이해를 돕는 연구.
• 예후에 도움이 되는 연구.
• 치료 결정 및 치료 모니터링에 도움이 되는 연구.