Citochine ELR+CXCL nei tumori renali metastatici: marcatori predittivi di resistenza a Sunitinib (SUNITRES)

I carcinomi a cellule renali metastatici (mRCC) sono tumori altamente angiogenici a causa della mutazione del gene pVHL che porta alla sovraespressione di VEGF. Pertanto, mRCC rappresenta un paradigma per l'uso di trattamenti anti-angiogenici mirati alla via VEGF/VEGFR. Nonostante un aumento del tempo alla progressione questi trattamenti, somministrati da soli, non sono curativi con progressione ineluttabile soprattutto per il trattamento di riferimento sunitinib un multi chinasi inibitori dei recettori VEGF, PDGF, CSF1 e c-kit, FLT3. Alla progressione con il trattamento con sunitinib, i pazienti hanno ricevuto inibitori di mTOR che è responsabile, almeno, della traduzione dell'mRNA di HIF1A, quindi attraverso una terza linea di sorafenib che inibisce VEGFR2, 3 PDGFR, c-KIT e B-RAF. L'accesso a queste diverse linee di trattamento ha finalmente prolungato la sopravvivenza ma questa situazione non è soddisfacente. Sono necessari nuovi modi di pensare e nuovi obiettivi terapeutici per "cronizzare" la patologia o addirittura curarla. Le attuali pratiche terapeutiche si basano sull'affermazione che i trattamenti devono distruggere i vasi sanguigni per asfissiare i tumori e che le cellule endoteliali sono cellule normali che non possono adattarsi alla pressione selettiva esercitata dai trattamenti. Queste affermazioni sono sbagliate poiché le cellule tumorali esprimono in modo aberrante i recettori presi di mira dai farmaci anti-angiogenici che portano all'adattamento cellulare e alla recidiva del tumore. Un altro aspetto inatteso associato all'uso dei trattamenti antiangiogenetici è stata la diversità delle risposte dei pazienti. Alcuni pazienti sono subito refrattari e muoiono rapidamente, ma la maggior parte dei pazienti ha una risposta transitoria, poi progredisce e alcune percentuali di loro rispondono per un periodo molto lungo. Prendendo di mira solo le cellule endoteliali normali e la neovascolarizzazione del tumore, la risposta avrebbe dovuto essere più omogenea. Da queste osservazioni derivano 3 conclusioni: 1- La necessità di identificare marcatori predittivi di efficacia; 2-L'identificazione di bersagli farmacologici che partecipano alla progressione dei trattamenti anti-angiogenici; 3- Questi obiettivi dovrebbero essere indipendenti dall'asse VEGF/VEGFR.

I risultati hanno evidenziato le citochine ELR+CXCL, le citochine pro-infiammatorie e pro-angiogeniche come marcatori prognostici di sopravvivenza dei pazienti affetti da mRCC e rilevanti bersagli terapeutici su tumori sperimentali nei topi. Come VEGF/VEGFR, queste citochine sono prodotte da cellule tumorali, endoteliali e infiammatorie. I loro recettori (CXCR1, 2) sono espressi fisiologicamente dalle cellule immunitarie ed endoteliali e in modo aberrante dalle cellule tumorali generando contemporaneamente loop di proliferazione autocrina, angiogenesi cronica e infiammazione. Pertanto, l'asse CXCL/CXCR1,2 costituisce un asse indipendente di sviluppo e propagazione del cancro. Tuttavia, l'attuale standard di cura prevede la somministrazione di terapie anti-angiogeniche come trattamento di prima linea. Quindi, qual è la rilevanza delle citochine CXCL come marcatori predittivi dell'efficacia di sunitinib e quali sono i meccanismi legati alla produzione di citochine CXCL da parte di mRCC o in risposta ai trattamenti?. Decifrare i meccanismi molecolari associati alla produzione di tali citochine da parte delle cellule tumorali e delle cellule del microambiente rappresenta un'interessante sfida intellettuale e un modo rilevante per migliorare gli attuali trattamenti mirando, alla progressione sull'attuale standard di cura, ad altri percorsi rispetto al Asse VEGF/VEGFR.

Questo progetto mirava al miglioramento delle attuali pratiche cliniche per mRCC. Numerosi sforzi sono stati fatti per la determinazione dei marcatori di prognosi per diversi tumori tra cui mRCC. Tuttavia, per le pratiche cliniche, i medici sono più interessati ai marcatori predittivi di successo/fallimento di un trattamento che ai marcatori biologici di prognosi che sono il più delle volte indicativi quanto i parametri clinici classici (TNM per esempio). I recenti esperimenti hanno evidenziato citochine rilevanti (ELR+CXCL) che partecipano all'aggressività di mRCC. In effetti, le quantità intratumorali della citochina ELR + CXCL CXCL7 erano un potente marker prognostico di sopravvivenza indipendente da qualsiasi parametro clinico. Pertanto era indicativo di prognosi sfavorevole per i pazienti che erano a priori di buona prognosi secondo il TNM o il grado Fuhrman (considerazione delle dimensioni del nucleo e del nucleolo). Abbiamo anche dimostrato il valore prognostico di altre due citochine ELR+CXCL CXCL1, CXCL5 e CXCL8. Entrambi non sono indipendenti dai parametri clinici. Tuttavia, il loro ruolo come marcatori predittivi di resistenza ai farmaci anti-angiogenici, l'attuale standard di cura, è ancora sconosciuto.

Da un punto di vista medico, una rapida identificazione dei responder e dei no-responder è di primaria importanza. Eviterà eventi tossici indesiderati per i pazienti che non rispondono e un rapido adattamento del trattamento considerando che sono attualmente disponibili diverse linee di terapie per i pazienti affetti da mRCC. È necessaria la determinazione di un valore soglia per le citochine più rilevanti e questa soglia deve essere determinata da una coorte indipendente di pazienti per una migliore affidabilità. Tale test non dovrebbe essere invasivo per i pazienti e il più semplice possibile per essere introdotto nelle pratiche cliniche a un prezzo basso che può essere rimborsato dalla previdenza sociale. È compatibile con quanto ci proponiamo di fare misurando i livelli di ELR+CXCL su campioni di sangue con i classici test ELISA.

Decifrare i meccanismi all'origine della sintesi de novo di citochine pro-angiogeniche/pro-infiammatorie ridondanti sotto la pressione selettiva del trattamento mirato alla via VEGF/VEGFR è intellettualmente impegnativo e può identificare parametri sconosciuti implicati nell'adattamento darwiniano delle cellule tumorali tra un ambiente molto eterogeneo.

Gli obiettivi principali sono:

• Ricerca che aiuta alla comprensione dei meccanismi biologici dalle osservazioni cliniche (Bed to Bench) e al trasferimento di conoscenze dalla clinica ai laboratori (bed to bench).
• Ricerca che aiuta alla prognosi.
• La ricerca che aiuta la decisione terapeutica e il monitoraggio del trattamento.