Цитокины ELR+CXCL при метастатическом раке почки: прогностические маркеры резистентности к сунитинибу (SUNITRES)

Метастатические почечно-клеточные карциномы (мПКР) являются высокоангиогенными опухолями из-за мутации гена pVHL, приводящей к сверхэкспрессии VEGF. Таким образом, мПКР представляет собой парадигму использования антиангиогенных препаратов, нацеленных на путь VEGF/VEGFR. Несмотря на увеличение времени до прогрессирования, эти методы лечения, применяемые отдельно, не являются лечебными с неизбежным прогрессированием, особенно для эталонного лечения сунитинибом, мультикиназными ингибиторами рецепторов VEGF, PDGF, CSF1 и c-kit, FLT3. При прогрессировании лечения сунитинибом пациенты получали ингибиторы mTOR, отвечающие, по крайней мере, за трансляцию мРНК HIF1A, затем через третью линию сорафениб, который ингибирует VEGFR2, 3 PDGFR, c-KIT и B-RAF. Доступ к этим различным направлениям лечения, наконец, продлил выживаемость, но эта ситуация не является удовлетворительной. Чтобы «хронизировать» патологию или даже вылечить ее, необходимы новый образ мышления и новые терапевтические цели. Текущие терапевтические практики основаны на утверждении, что лечение должно разрушить кровеносные сосуды, чтобы задушить опухоли, и что эндотелиальные клетки являются нормальными клетками, которые не могут адаптироваться к давлению отбора, оказываемому лечением. Эти утверждения ошибочны, поскольку опухолевые клетки аберрантно экспрессируют рецепторы, на которые нацелены антиангиогенные препараты, что приводит к адаптации клеток и рецидиву опухоли. Другим неожиданным аспектом, связанным с применением препаратов против ангиогенеза, было разнообразие ответов пациентов. Некоторые пациенты сразу становятся рефрактерными и быстро умирают, но у большинства пациентов наблюдается временный ответ, затем он прогрессирует, и несколько процентов из них реагируют на лечение в течение очень длительного периода. При нацеливании только на нормальные эндотелиальные клетки и неоваскуляризацию опухоли ответ должен был быть более однородным. Из этих наблюдений следуют 3 вывода: 1- Необходимость выявления прогностических маркеров эффективности; 2-идентификация мишеней, поддающихся лечению, участвующих в прогрессировании антиангиогенного лечения; 3- Эти мишени не должны зависеть от оси VEGF/VEGFR.

Результаты выявили цитокины ELR + CXCL, провоспалительные и проангиогенные цитокины в качестве прогностических маркеров выживания пациентов с мПКР и соответствующих терапевтических мишеней при экспериментальных опухолях у мышей. Как и VEGF/VEGFR, эти цитокины продуцируются опухолевыми, эндотелиальными и воспалительными клетками. Их рецепторы (CXCR1, 2) физиологически экспрессируются иммунными и эндотелиальными клетками и аберрантно опухолевыми клетками, генерируя при этом петли аутокринной пролиферации, хронический ангиогенез и воспаление. Следовательно, ось CXCL/CXCR1,2 представляет собой независимую ось развития и распространения рака. Тем не менее, текущий стандарт лечения заключается в назначении антиангиогенной терапии в качестве лечения первой линии. Следовательно, какова значимость цитокинов CXCL в качестве прогностических маркеров эффективности сунитиниба и каковы механизмы, связанные с продукцией цитокинов CXCL мПКР или в ответ на лечение? Расшифровка молекулярных механизмов, связанных с продукцией таких цитокинов опухолевыми клетками и клетками микроокружения, представляет собой интересную интеллектуальную задачу и подходящий способ улучшить существующие методы лечения путем нацеливания при прогрессировании на текущий стандарт лечения на другие пути, кроме исходных. Ось VEGF/VEGFR.

Этот проект был направлен на улучшение существующей клинической практики для мПКР. Многочисленные усилия были предприняты для определения маркеров прогноза для различных опухолей, включая мПКР. Однако для клинической практики врачей больше интересуют прогностические маркеры успеха/неудачи лечения, чем маркеры биологического прогноза, которые в большинстве случаев столь же показательны, как и классические клинические параметры (например, TNM). Недавние эксперименты выявили соответствующие цитокины (ELR+CXCL), участвующие в агрессивности мПКР. Действительно, внутриопухолевые количества цитокина ELR+CXCL CXCL7 были мощным прогностическим маркером выживания независимо от каких-либо клинических параметров. Следовательно, это свидетельствовало о плохом прогнозе для пациентов, у которых априори был хороший прогноз по шкале TNM или по шкале Фурмана (с учетом размера ядра и ядрышка). Мы также продемонстрировали прогностическое значение двух других цитокинов ELR+CXCL CXCL1, CXCL5 и CXCL8. Оба они не являются независимыми от клинических параметров. Однако их роль в качестве прогностических маркеров резистентности к антиангиогенным препаратам, современным стандартам лечения, до сих пор неизвестна.

С медицинской точки зрения первостепенное значение имеет быстрое выявление ответивших и не ответивших. Это позволит избежать нежелательных токсических явлений у невосприимчивых пациентов и быстрой адаптации лечения, учитывая, что в настоящее время для пациентов с мПКР доступны различные линии терапии. Необходимо определить пороговое значение для наиболее релевантных цитокинов, и этот порог должен быть определен для независимой когорты пациентов для большей надежности. Такой тест должен быть неинвазивным для пациентов и максимально простым, чтобы его можно было внедрить в клиническую практику по низкой цене, которая может быть возмещена социальным обеспечением. Это совместимо с тем, что мы предлагаем делать, измеряя уровни ELR+CXCL в образцах крови с помощью классических тестов ELISA.

Расшифровка механизмов, лежащих в основе синтеза de novo избыточных проангиогенных/провоспалительных цитокинов под давлением отбора лечения, нацеленного на путь VEGF/VEGFR, является сложной задачей с интеллектуальной точки зрения и может выявить неизвестные параметры, участвующие в дарвиновской адаптации опухолевых клеток среди очень неоднородная среда.

Основные цели:

• Исследования, помогающие понять биологические механизмы из клинических наблюдений (от кровати к скамейке) и передачи знаний из клиники в лаборатории (от кровати к скамейке).
• Исследования, помогающие прогнозу.
• Исследования, помогающие терапевтическому решению и мониторингу лечения.