ELR+CXCL cytokiner vid metastaserande njurcancer: prediktiva markörer för resistens mot Sunitinib (SUNITRES)

Metastaserande njurcellscancer (mRCC) är mycket angiogena tumörer på grund av mutation av pVHL-genen som leder till överuttryck av VEGF. Därför representerar mRCC ett paradigm för användningen av anti-angiogena behandlingar riktade mot VEGF/VEGFR-vägen. Trots en ökning av tiden till progression är dessa behandlingar, administrerade ensamma, inte botande med ofrånkomlig progression, särskilt för referensbehandlingen sunitinib a multikinashämmare av VEGF, PDGF, CSF1-receptorer och c-kit, FLT3. Vid progression med sunitinib-behandling fick patienterna mTOR-hämmare som åtminstone är ansvariga för HIF1A-mRNA-translation, sedan genom en tredje linjens sorafenib som hämmar VEGFR2, 3 PDGFR, c-KIT och B-RAF. Tillgången till dessa olika behandlingslinjer har äntligen förlängt överlevnaden men denna situation är inte tillfredsställande. Nytt sätt att tänka och nya terapeutiska mål är nödvändiga för att "kronisera" patologin eller till och med bota den. Den nuvarande terapeutiska praxisen bygger på påståendet att behandlingarna måste förstöra blodkärl för att kväva tumörerna och att endotelceller är normala celler som inte kan anpassa sig till det selektionstryck som behandlingarna utövar. Dessa uttalanden är felaktiga eftersom tumörceller avvikande uttrycker de receptorer som riktas mot angiogena läkemedel som leder till cellanpassning och tumörrecidiv. En annan oväntad aspekt i samband med användningen av anti-angiogenesbehandlingar var mångfalden av patienternas svar. Vissa patienter är omedelbart refraktära och dör snabbt, men majoriteten av patienterna har ett övergående svar och sedan utvecklas och några procent av dem svarar under en mycket lång period. Genom att endast rikta in sig på normala endotelceller och tumörneovaskularisering borde svaret ha varit mer homogent. 3 slutsatser följer av dessa observationer: 1- Behovet av att identifiera prediktiva markörer för effekt; 2-Identifiering av läkemedelsbara mål som deltar i utvecklingen av anti-angiogena behandlingar; 3- Dessa mål bör vara oberoende av VEGF/VEGFR-axeln.

Resultaten har lyft fram ELR+CXCL-cytokiner, pro-inflammatoriska och pro-angiogena cytokiner som prognosmarkörer för överlevnad av mRCC-patienter och relevanta terapeutiska mål på experimentella tumörer hos möss. Som VEGF/VEGFR produceras dessa cytokiner av tumörceller, endotelceller och inflammatoriska celler. Deras receptorer (CXCR1, 2) uttrycks fysiologiskt av immun- och endotelceller och avvikande av tumörceller som samtidigt genererar autokrina proliferationsloopar, kronisk angiogenes och inflammation. Därför utgör CXCL/CXCR1,2-axeln en oberoende axel för cancerutveckling och förökning. Den nuvarande standarden för vård är dock att administrera anti-angiogena terapier som förstahandsbehandling. Därför, vad är relevansen av CXCL-cytokiner som prediktiva markörer för sunitinibs effekt, och vilka mekanismer är kopplade till produktionen av CXCL-cytokiner genom mRCC eller som svar på behandlingar?. Att dechiffrera de molekylära mekanismerna som är förknippade med produktionen av sådana cytokiner av tumörceller och av celler i mikromiljön representerar en intressant intellektuell utmaning och ett relevant sätt att förbättra nuvarande behandlingar genom att rikta in sig på, vid progression i förhållande till den nuvarande vårdstandarden, andra vägar än VEGF/VEGFR-axel.

Detta projekt syftade till att förbättra nuvarande klinisk praxis för mRCC. Många ansträngningar har gjorts för att bestämma prognosmarkörer för olika tumörer inklusive mRCC. Men för klinisk praxis är läkare mer intresserade av prediktiva markörer för framgång/misslyckande av en behandling än av biologiska prognosmarkörer som för det mesta är lika indikativa som klassiska kliniska parametrar (t.ex. TNM). De senaste experimenten har belyst relevanta cytokiner (ELR+CXCL) som deltar i mRCC:s aggressivitet. Faktum är att intratumörmängderna av ELR+CXCL-cytokinen CXCL7 var en potent prognosmarkör för överlevnad oberoende av eventuella kliniska parametrar. Därför var det en indikation på dålig prognos för patienter som a priori hade god prognos enligt TNM eller Fuhrman-graden (övervägande av nukleär och nukleolusstorlek). Vi har också visat prognosvärdet för två andra ELR+CXCL-cytokin CXCL1, CXCL5 och CXCL8. Båda är inte oberoende av kliniska parametrar. Deras roll som prediktiva markörer för resistens mot anti-angiogene läkemedel, den nuvarande standarden för vård, är dock fortfarande okänd.

För medicinsk synvinkel är en snabb identifiering av svarande och icke-svarare av första vikt. Det kommer att undvika oönskade toxiska händelser för patienter som inte svarar och en snabb anpassning av behandlingen med tanke på att olika behandlingslinjer för närvarande finns tillgängliga för mRCC-patienter. Bestämningen av ett tröskelvärde för de mest relevanta cytokinerna behövs och denna tröskel måste bestämmas av oberoende patientkohort för bättre tillförlitlighet. Ett sådant test bör inte vara invasivt för patienterna och så enkelt som möjligt för att införa i klinisk praxis till ett lågt pris som kan ersättas av socialförsäkringen. Det är kompatibelt med vad vi föreslår att göra genom att mäta ELR+CXCL-nivåer på blodprover med klassiska ELISA-tester.

Att dechiffrera mekanismerna vid ursprunget till de novo-syntesen av redundanta pro-angiogena/pro-inflammatoriska cytokiner under selektionstrycket av behandling som riktar sig mot VEGF/VEGFR-vägen är intellektuellt utmanande och kan identifiera okända parametrar som är inblandade i darwinistisk anpassning av tumörceller bland en mycket heterogen miljö.

Huvudmålen är:

• Forskning som hjälper till att förstå biologiska mekanismer från kliniska observationer (Bed to Bench) och kunskapsöverföring från kliniken till laboratorierna (säng till bänk).
• Forskning som hjälper till prognosen.
• Forskning som hjälper till terapeutiskt beslut och behandlingsövervakning.