Citocinas ELR+CXCL em câncer renal metastático: marcadores preditivos de resistência ao sunitinibe (SUNITRES)

Carcinomas metastáticos de células renais (mRCC) são tumores altamente angiogênicos devido à mutação do gene pVHL levando à superexpressão de VEGF. Portanto, o mRCC representa um paradigma para o uso de tratamentos antiangiogênicos direcionados à via VEGF/VEGFR. Apesar de um aumento do tempo de progressão, estes tratamentos, administrados isoladamente, não são curativos com progressão inelutável, especialmente para o tratamento de referência sunitinib, inibidores multiquinase de VEGF, PDGF, receptores CSF1 e c-kit, FLT3. Na progressão com o tratamento com sunitinibe, os pacientes receberam inibidores de mTOR que são responsáveis, pelo menos, pela tradução do mRNA do HIF1A, então através de um sorafenibe de terceira linha que inibe VEGFR2, 3 PDGFR, c-KIT e B-RAF. O acesso a essas diferentes linhas de tratamento acabou por prolongar a sobrevida, mas essa situação não é satisfatória. Novas formas de pensar e novos alvos terapêuticos são necessários para “cronizar” a patologia ou mesmo curá-la. As práticas terapêuticas atuais baseiam-se na afirmação de que os tratamentos devem destruir os vasos sanguíneos para asfixiar os tumores e que as células endoteliais são células normais que não conseguem se adaptar à pressão seletiva exercida pelos tratamentos. Essas afirmações estão erradas, uma vez que as células tumorais expressam de forma aberrante os receptores direcionados por drogas antiangiogênicas, levando à adaptação celular e à recorrência do tumor. Outro aspecto inesperado associado ao uso de tratamentos antiangiogênicos foi a diversidade de resposta dos pacientes. Alguns pacientes são imediatamente refratários e morrem rapidamente, mas a maioria dos pacientes tem uma resposta transitória e depois progride e algumas porcentagens deles respondem por um período muito longo. Ao visar apenas as células endoteliais normais e a neovascularização do tumor, a resposta deveria ter sido mais homogênea. 3 conclusões decorrem destas observações: 1- A necessidade de identificar marcadores preditivos de eficácia; 2-A identificação de alvos drogáveis ​​que participam na progressão dos tratamentos antiangiogénicos; 3- Estas metas devem ser independentes do eixo VEGF/VEGFR.

Os resultados destacaram as citocinas ELR+CXCL, citocinas pró-inflamatórias e pró-angiogênicas como marcadores prognósticos de sobrevida de pacientes com CCRm e relevantes alvos terapêuticos em tumores experimentais em camundongos. Assim como VEGF/VEGFR, essas citocinas são produzidas por células tumorais, endoteliais e inflamatórias. Seus receptores (CXCR1,2) são expressos fisiologicamente por células imunes e endoteliais e aberrantemente por células tumorais gerando ao mesmo tempo alças de proliferação autócrina, angiogênese crônica e inflamação. Portanto, o eixo CXCL/CXCR1,2 constitui um eixo independente de desenvolvimento e propagação do câncer. No entanto, o padrão atual de tratamento é administrar terapias antiangiogênicas como tratamento de primeira linha. Assim, qual é a relevância das citocinas CXCL como marcadores preditivos da eficácia do sunitinibe e quais são os mecanismos ligados à produção de citocinas CXCL por mRCC ou em resposta a tratamentos? Decifrar os mecanismos moleculares associados à produção de tais citocinas por células tumorais e por células do microambiente representa um interessante desafio intelectual e uma forma relevante de aprimorar os tratamentos atuais ao direcionar, na progressão do atual padrão de atendimento, outras vias além da Eixo VEGF/VEGFR.

Este projeto visa a melhoria das práticas clínicas atuais para mRCC. Numerosos esforços têm sido feitos para a determinação de marcadores de prognóstico para diferentes tumores, incluindo mRCC. No entanto, para a prática clínica, os médicos estão mais interessados ​​em marcadores preditivos de sucesso/falha de um tratamento do que em marcadores biológicos de prognóstico que são na maioria das vezes tão indicativos quanto parâmetros clínicos clássicos (TNM por exemplo). Os experimentos recentes destacaram citocinas relevantes (ELR+CXCL) participando da agressividade do mRCC. De fato, as quantidades intratumorais da citocina CXCL7 ELR+CXCL foram um potente marcador de prognóstico de sobrevida independente de quaisquer parâmetros clínicos. Portanto, foi indicativo de mau prognóstico para pacientes que a priori eram de bom prognóstico de acordo com o TNM ou o grau de Fuhrman (considerando o tamanho do núcleo e do nucléolo). Também demonstramos o valor prognóstico de duas outras citocinas ELR+CXCL CXCL1, CXCL5 e CXCL8. Ambos não são independentes de parâmetros clínicos. No entanto, seu papel como marcadores preditivos de resistência a drogas antiangiogênicas, o padrão de tratamento atual, ainda é desconhecido.

Do ponto de vista médico, uma identificação rápida de respondedores e não respondedores é de primeira importância. Isso evitará eventos tóxicos indesejados para pacientes não responsivos e uma rápida adaptação do tratamento, considerando que diferentes linhas de terapias estão disponíveis atualmente para pacientes com CCRm. A determinação de um valor limite para as citocinas mais relevantes é necessária e esse limite deve ser determinado de coorte independente de pacientes para uma melhor confiabilidade. Tal teste não deve ser invasivo para os pacientes e o mais simples possível de modo a ser introduzido na prática clínica por um preço baixo que possa ser reembolsado pela segurança social. É compatível com o que propomos ao medir os níveis de ELR+CXCL em amostras de sangue com testes ELISA clássicos.

Decifrar os mecanismos na origem da síntese de novo de citocinas pró-angiogênicas/pró-inflamatórias redundantes sob a pressão de seleção de tratamento direcionado à via VEGF/VEGFR é intelectualmente desafiador e pode identificar parâmetros desconhecidos implicados na adaptação darwiniana de células tumorais entre um ambiente muito heterogêneo.

Os principais objetivos são:

• Pesquisa auxiliando na compreensão dos mecanismos biológicos a partir de observações clínicas (Bed to Bench) e transferência de conhecimento da clínica para os laboratórios (bed to bench).
• Pesquisa auxiliando no prognóstico.
• Pesquisa auxiliando na decisão terapêutica e acompanhamento do tratamento.