ELR+CXCL Cytokiner i metastatisk nyrekræft: Forudsigende markører for resistens over for Sunitinib (SUNITRES)

Metastatiske nyrecellecarcinomer (mRCC) er meget angiogene tumorer på grund af mutation af pVHL-genet, der fører til overekspression af VEGF. Derfor repræsenterer mRCC et paradigme for brugen af ​​anti-angiogene behandlinger rettet mod VEGF/VEGFR-vejen. På trods af en forøgelse af tiden til progression er disse behandlinger, administreret alene, ikke helbredende med uundgåelig progression, især for referencebehandlingen sunitinib a multikinase-hæmmere af VEGF, PDGF, CSF1-receptorer og c-kit, FLT3. Ved progression med sunitinib-behandling fik patienterne mTOR-hæmmere, som i det mindste er ansvarlige for HIF1A-mRNA-translation, derefter gennem en tredje linie sorafenib, der hæmmer VEGFR2, 3 PDGFR, c-KIT og B-RAF. Adgangen til disse forskellige behandlingslinjer har endelig forlænget overlevelsen, men denne situation er ikke tilfredsstillende. Ny måde at tænke på og nye terapeutiske mål er nødvendige for at "kronisere" patologien eller endda helbrede den. Den nuværende terapeutiske praksis er baseret på udsagnet om, at behandlingerne skal ødelægge blodkar for at kvæle tumorerne, og at endotelceller er normale celler, som ikke kan tilpasse sig det selektionstryk, som behandlingerne udøver. Disse udsagn er forkerte, da tumorceller afvigende udtrykker de receptorer, der er målrettet af anti-angiogene lægemidler, hvilket fører til celletilpasning og tumorgentagelse. Et andet uventet aspekt forbundet med brugen af ​​anti-angiogenese behandlinger var mangfoldigheden af ​​patienternes respons. Nogle patienter er med det samme refraktære og dør hurtigt, men størstedelen af ​​patienterne har en forbigående respons og derefter skrider frem, og nogle få procenter af dem reagerer i en meget lang periode. Ved kun at målrette normale endotelceller og tumor neo-vaskularisering, burde responsen have været mere homogen. 3 konklusioner følger af disse observationer: 1- Behovet for at identificere prædiktive markører for effektivitet; 2-Identifikation af lægelige mål, der deltager i progression af anti-angiogene behandlinger; 3- Disse mål bør være uafhængige af VEGF/VEGFR-aksen.

Resultaterne har fremhævet ELR+CXCL-cytokinerne, pro-inflammatoriske og pro-angiogene cytokiner som prognosemarkører for overlevelse af mRCC-patienter og relevante terapeutiske mål på eksperimentelle tumorer i mus. Som VEGF/VEGFR produceres disse cytokiner af tumor-, endotel- og inflammatoriske celler. Deres receptorer (CXCR1, 2) udtrykkes fysiologisk af immun- og endotelceller og afvigende af tumorceller, der på samme tid genererer autokrine proliferationsløkker, kronisk angiogenese og inflammation. Derfor udgør CXCL/CXCR1,2-aksen en uafhængig akse for cancerudvikling og -udbredelse. Imidlertid er den nuværende standard for pleje at administrere anti-angiogene terapier som førstelinjebehandling. Derfor, hvad er relevansen af ​​CXCL-cytokiner som prædiktive markører for sunitinib-effektivitet, og hvad er mekanismerne forbundet med produktionen af ​​CXCL-cytokiner med mRCC eller som reaktion på behandlinger?. At dechifrere de molekylære mekanismer, der er forbundet med produktionen af ​​sådanne cytokiner af tumorceller og af celler i mikromiljøet repræsenterer en interessant intellektuel udfordring og en relevant måde at forbedre de nuværende behandlinger ved at målrette, ved progression i forhold til den nuværende standard for pleje, andre veje end VEGF/VEGFR akse.

Dette projekt havde til formål at forbedre den nuværende kliniske praksis for mRCC. Der er blevet gjort talrige bestræbelser på at bestemme prognosemarkører for forskellige tumorer, herunder mRCC. For klinisk praksis er læger dog mere interesserede i prædiktive markører for succes/fejl af en behandling end for biologiske prognosemarkører, der det meste af tiden er lige så vejledende som klassiske kliniske parametre (TNM for eksempel). De seneste eksperimenter har fremhævet relevante cytokiner (ELR+CXCL), der deltager i mRCC's aggressivitet. Faktisk var intratumormængderne af ELR+CXCL-cytokinet CXCL7 en potent prognosemarkør for overlevelse uafhængigt af eventuelle kliniske parametre. Derfor var det tegn på dårlig prognose for patienter, som a priori havde god prognose i henhold til TNM eller Fuhrman-graden (overvejelse af nuklear og nukleolusstørrelse). Vi har også demonstreret prognoseværdien af ​​to andre ELR+CXCL-cytokin CXCL1, CXCL5 og CXCL8. Begge er ikke uafhængige af kliniske parametre. Imidlertid er deres rolle som prædiktive markører for resistens over for anti-angiogene lægemidler, den nuværende standard for pleje, stadig ukendt.

For et medicinsk synspunkt er en hurtig identifikation af respondere og ikke-respondere af første vigtighed. Det vil undgå uønskede toksiske hændelser for patienter, der ikke reagerer, og en hurtig tilpasning af behandlingen i betragtning af, at forskellige behandlingslinjer i øjeblikket er tilgængelige for mRCC-patienter. Bestemmelsen af ​​en tærskelværdi for de mest relevante cytokiner er nødvendig, og denne tærskel skal bestemmes af en uafhængig kohorte af patienter for en bedre pålidelighed. En sådan test bør ikke være invasiv for patienterne og så enkel som muligt for at indføre i klinisk praksis til en lav pris, der kan refunderes af den sociale sikring. Det er kompatibelt med det, vi foreslår at gøre ved at måle ELR+CXCL-niveauer på blodprøver med klassiske ELISA-tests.

At dechifrere mekanismerne i oprindelsen af ​​de novo-syntesen af ​​overflødige pro-angiogene/pro-inflammatoriske cytokiner under selektionspresset fra behandling rettet mod VEGF/VEGFR-vejen er intellektuelt udfordrende og kan identificere ukendte parametre, der er impliceret i darwinistisk tilpasning af tumorceller blandt en meget heterogent miljø.

Hovedmålene er:

• Forskning, der hjælper til forståelsen af ​​biologiske mekanismer fra kliniske observationer (seng til bænk) og overførsel af viden fra klinikken til laboratorierne (seng til bænk).
• Forskning, der hjælper til prognosen.
• Forskning, der hjælper til den terapeutiske beslutning og behandlingsovervågning.