Cytokiny ELR+CXCL w raku nerki z przerzutami: markery predykcyjne oporności na sunitynib (SUNITRES)

Przerzutowe raki nerkowokomórkowe (mRCC) są nowotworami wysoce angiogennymi z powodu mutacji genu pVHL prowadzącej do nadekspresji VEGF. Dlatego mRCC stanowi paradygmat stosowania terapii antyangiogennych ukierunkowanych na szlak VEGF/VEGFR. Pomimo wydłużenia czasu do progresji te terapie, podawane samodzielnie, nie są lecznicze z nieuniknioną progresją, zwłaszcza w przypadku leczenia referencyjnego sunitynib a wielokinazowe inhibitory receptorów VEGF, PDGF, CSF1 i c-kit, FLT3. Podczas progresji leczenia sunitynibem pacjenci otrzymywali inhibitory mTOR, które są odpowiedzialne co najmniej za translację mRNA HIF1A, a następnie sorafenib trzeciej linii, który hamuje VEGFR2, 3 PDGFR, c-KIT i B-RAF. Dostęp do tych różnych linii leczenia ostatecznie wydłużył przeżycie, ale sytuacja ta nie jest zadowalająca. Aby „chronić” patologię, a nawet ją wyleczyć, potrzebny jest nowy sposób myślenia i nowe cele terapeutyczne. Obecne praktyki terapeutyczne opierają się na stwierdzeniu, że terapie muszą niszczyć naczynia krwionośne, aby udusić guzy, a komórki śródbłonka są normalnymi komórkami, które nie mogą przystosować się do presji selekcyjnej wywieranej przez terapie. Twierdzenia te są błędne, ponieważ komórki nowotworowe wykazują nieprawidłową ekspresję receptorów, na które ukierunkowane są leki antyangiogenne, co prowadzi do adaptacji komórek i nawrotu nowotworu. Innym nieoczekiwanym aspektem związanym ze stosowaniem terapii przeciwangiogenetycznych była różnorodność odpowiedzi pacjentów. Niektórzy pacjenci są od razu oporni i umierają szybko, ale większość pacjentów ma przejściową odpowiedź, a następnie postęp, a kilka procent z nich odpowiada przez bardzo długi okres. Celując tylko w normalne komórki śródbłonka i neowaskularyzację guza, odpowiedź powinna być bardziej jednorodna. Z tych obserwacji wynikają 3 wnioski: 1- Potrzeba identyfikacji predykcyjnych markerów skuteczności; 2-Identyfikacja możliwych do podania leków celów uczestniczących w postępie leczenia antyangiogennego; 3- Cele te powinny być niezależne od osi VEGF/VEGFR.

Wyniki uwydatniły cytokiny ELR+CXCL, cytokiny prozapalne i proangiogenne jako markery rokowania przeżycia pacjentów z mRCC i odpowiednie cele terapeutyczne w eksperymentalnych guzach u myszy. Cytokiny te, jako VEGF/VEGFR, są wytwarzane przez komórki nowotworowe, śródbłonkowe i zapalne. Ich receptory (CXCR1, 2) są wyrażane fizjologicznie przez komórki odpornościowe i śródbłonka oraz nieprawidłowo przez komórki nowotworowe, generując jednocześnie autokrynne pętle proliferacyjne, przewlekłą angiogenezę i zapalenie. Oś CXCL/CXCR1,2 stanowi zatem niezależną oś rozwoju i propagacji raka. Jednak aktualnym standardem postępowania jest podawanie terapii antyangiogennych jako leczenia pierwszego rzutu. Jakie jest zatem znaczenie cytokin CXCL jako markerów predykcyjnych skuteczności sunitynibu i jakie są mechanizmy związane z wytwarzaniem cytokin CXCL przez mRCC lub w odpowiedzi na leczenie? Rozszyfrowanie mechanizmów molekularnych związanych z wytwarzaniem takich cytokin przez komórki nowotworowe i komórki mikrośrodowiska stanowi interesujące wyzwanie intelektualne i odpowiedni sposób na ulepszenie obecnych metod leczenia poprzez ukierunkowanie na progresję przy obecnym standardzie opieki innymi ścieżkami niż oś VEGF/VEGFR.

Projekt ten miał na celu ulepszenie obecnych praktyk klinicznych dotyczących mRCC. Podjęto wiele wysiłków w celu określenia markerów rokowania dla różnych nowotworów, w tym mRCC. Jednak w praktyce klinicznej lekarze są bardziej zainteresowani predykcyjnymi markerami sukcesu/porażki leczenia niż biologicznymi markerami rokowania, które w większości przypadków są tak samo wskazujące jak klasyczne parametry kliniczne (na przykład TNM). Ostatnie eksperymenty ujawniły istotne cytokiny (ELR + CXCL) uczestniczące w agresywności mRCC. Rzeczywiście, wewnątrznowotworowe ilości cytokiny CXCL7 ELR + CXCL były silnym markerem rokowania przeżycia, niezależnym od jakichkolwiek parametrów klinicznych. Dlatego wskazywało to na złe rokowanie u pacjentów, u których rokowanie a priori było dobre według TNM lub stopnia Fuhrmana (uwzględniając wielkość jądra i jąderka). Wykazaliśmy również wartość prognostyczną dwóch innych cytokin ELR + CXCL CXCL1, CXCL5 i CXCL8. Oba nie są niezależne od parametrów klinicznych. Jednak ich rola jako predykcyjnych markerów oporności na leki antyangiogenne, będące obecnie standardem postępowania, jest nadal nieznana.

Z medycznego punktu widzenia, szybka identyfikacja osób reagujących i niereagujących ma pierwszorzędne znaczenie. Pozwoli to uniknąć niepożądanych zdarzeń toksycznych u pacjentów niereagujących na leczenie i szybkiego dostosowania leczenia, biorąc pod uwagę, że obecnie dostępne są różne linie terapii dla pacjentów z mRCC. Konieczne jest określenie wartości progowej dla najbardziej istotnych cytokin, a dla lepszej wiarygodności wartość progowa musi zostać wyznaczona dla niezależnej kohorty pacjentów. Badanie takie powinno być nieinwazyjne dla pacjentów i możliwie proste, aby można je było wprowadzić do praktyki klinicznej za niską cenę, która może być refundowana przez ZUS. Jest to zgodne z tym, co proponujemy zrobić, mierząc poziomy ELR + CXCL w próbkach krwi za pomocą klasycznych testów ELISA.

Rozszyfrowanie mechanizmów pochodzenia syntezy de novo zbędnych cytokin proangiogennych/prozapalnych pod presją selekcyjną leczenia ukierunkowanego na szlak VEGF/VEGFR jest wyzwaniem intelektualnym i może zidentyfikować nieznane parametry związane z darwinowską adaptacją komórek nowotworowych wśród bardzo heterogeniczne środowisko.

Główne cele to:

• Badania pomagające zrozumieć mechanizmy biologiczne z obserwacji klinicznych (Bed to Bench) oraz transfer wiedzy z kliniki do laboratoriów (bed to bench).
• Badania pomagające w prognozowaniu.
• Badania pomagające w podjęciu decyzji terapeutycznej i monitorowaniu leczenia.