患者転帰を改善するための A. Fumigatus におけるアゾール耐性の PCR ベースの検出。 (AzorMan)
2022年3月22日 更新者：Bart Rijnders、Erasmus Medical Center
患者転帰を改善するための A. Fumigatus におけるアゾール耐性の PCR ベースの検出。前向き多施設観察研究。
侵襲性アスペルギルス症 (IA) の標準的な治療プロトコルは、オランダのいくつかの学術血液センターで実施され、マルチプレックスリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応によるアゾール耐性を示す診断テストが、適切な抗真菌治療の選択を導きます。
目的:
- 耐性関連変異 (RAM) を早期に検出し、これにより最も適切な治療を早期に開始することにより、アゾール耐性 A. fumigatus に感染した患者の転帰を改善します。
- オランダにおける TR34/L98H または TR46/T289A/Y121F 耐性関連変異を保有する株による侵襲性アスペルギルス症の蔓延を監視します。
調査の概要
詳細な説明
侵襲性アスペルギルス症 (IA) は、免疫不全の血液患者における最も一般的なカビ感染症です。 診断が早期に行われ、治療の第一選択であるボリコナゾールによる治療が迅速に開始された場合、比較的低い死亡率が観察されます。 しかし、Aspergillus fumigatus のアゾール耐性はヨーロッパでますます報告されています。 真菌感受性試験は難しく、時間がかかり、広く利用できるわけではありません。 さらに、IA 患者の大部分で培養は陰性のままです。 AsperGenius® は CE 認定のマルチプレックス リアルタイム ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) アッセイであり、アスペルギルス種の存在の検出と、耐性を付与する A. fumigatus CYP51A 遺伝子の最も一般的な変異の同定を同時に行うことができます。 この PCR を使用すると、アゾール耐性の診断が迅速になり、したがって、より早い時点で適切な治療を開始できます。 迅速な診断と適切な治療が結果の改善につながります。 広範な議論と、オランダの 8 つの UMC のうち 7 つとの対面会議の後、コンセンサス診断および治療プロトコルが合意されました。 このプロトコルでは、アゾール耐性の診断に AsperGenius® PCR が使用され、耐性が検出された場合は抗真菌治療が変更されます。 このプロトコルは、エラスムス MC における現在の標準的な診断および治療アプローチです。
侵襲性真菌性肺感染症が疑われる血液患者は、標準治療として BAL サンプリングを受けます。 BAL サンプルの AsperGenius® PCR により、侵襲性アスペルギルス症の迅速な診断が可能になり、真菌培養やガラクトマンナン測定などの標準的な時間のかかる方法よりも迅速にアゾール耐性に関する情報が得られます。 この新しい診断ツールに基づく標準的な治療プロトコルがエラスムス MC で整備されており、他の研究センターでも実施される予定です。 センターは、少なくとも 1ml、できれば 2ml の BAL サンプルを送るように求められます。
RAM が検出された場合、担当医はボリコナゾールから次のオプションのいずれかに切り替えるようにアドバイスされます。
- アンビソーム 3mg/kg IV
- アンビソーム IV の毒性を制限する治療の場合、ポサコナゾールと組み合わせてエキノカンジンを使用し、血清 Cthrough レベルを 3 ～ 4 mg/L にすることをお勧めします。
- 1 および 2 で説明した IV 療法からポサコナゾールによる経口療法へのステップダウン療法は、IV 療法の少なくとも 2 週間後、および臨床的および/または放射線学的反応が文書化された後に許可されます。 ポサコナゾールの血清 Cthrough レベルは 3～4mg/L を目指します。 MIC が 0.5 マイクログラム/ml を超える A. fumigatus 株が培養されている場合、ポサコナゾールへのステップダウンは行われません。
- ポサコナゾールのステップダウンの代替として、静脈内アンビソーム 5mg/kg を週 3 回投与することもできます。
研究の種類
観察的
入学 (実際)
320
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Amsterdam、オランダ
- VU Medisch Centrum
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Amsterdam、オランダ
- Academisch Medisch Centrum
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Groningen、オランダ
- Universitair Medisch Centrum Groningen
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Leiden、オランダ
- Leids Universitair Medisch Centrum
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Maastricht、オランダ
- Maastricht Universitair Medisch Centrum +
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Nijmegen、オランダ
- Radboud Medisch Universitair Centrum
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Rotterdam、オランダ、3000 CA
- Erasmus Medical Center
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Utrecht、オランダ
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
14年歳以上 (大人、高齢者)
健康ボランティアの受け入れ
なし
受講資格のある性別
全て
サンプリング方法
非確率サンプル
調査対象母集団
-基礎となる血液疾患（AML、CLL、CML、幹細胞移植など）の患者は、18歳以上で、侵襲性真菌感染が疑われる胸部CTスキャンで新しい肺浸潤を呈している場合に適格であり、受ける予定ですまたは気管支鏡下肺胞洗浄 (BAL) を受けた。
説明
包含基準:
- 基礎となる血液疾患のある患者
- -患者は侵襲性真菌感染が疑われるためにBALサンプリングを受ける/受けた
- BAL サンプルは、真菌培養およびガラクトマンナン検出のために、地元の微生物学研究室に提出する必要があります。
- 担当医師は、BALサンプルの培養結果またはPCR結果を待っている間にBALがサンプリングされた後、ボリコナゾール、イサブコナゾール、またはポサコナゾールを開始することを計画しているか、BALサンプリングの前にすでにボリコナゾールまたはポサコナゾールを開始しています。
除外基準:
- 次の基準のいずれかを満たす潜在的な被験者は、この研究への参加から除外されます。
- 抗真菌療法は、BAL サンプリングの 120 時間以上前に開始されました (*)
- -ポサコナゾールまたはボリコナゾールによる抗真菌予防は、BALサンプリングに先立つ2週間以内に5日以上
- イトラコナゾールによる抗真菌予防と、治療薬モニタリングによって測定された血漿イトラコナゾール/ヒドロキシイトラコナゾールレベルの少なくとも半分は、0.5mg/Lの最小有効血漿濃度を上回りました(親化合物のみ、HLPCアッセイ法)。 イトラコナゾールの 0.5mg/L の最小有効血漿濃度は、ECIL 6 会議と勧告 AII によって確立されました。
(*) 抗真菌予防 (全身アゾールまたはエアロゾル化アムホテリシン B) 中に新しい肺浸潤を発症した患者を含めることができます。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 観測モデル：コホート
- 時間の展望：見込みのある
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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抗真菌治療失敗の発生率
時間枠：12週間
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AsperGenius®耐性PCRによって検出されたRAMの存在を伴う患者における抗真菌治療の失敗の発生率。
この発生率は、アゾール耐性 A. fumigatus を保有することが示されたボリコナゾールで治療された患者で観察された治療失敗に基づいて、75% に設定された一定の失敗率と比較されます。
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12週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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アゾール耐性の早期発見が全体的な死亡率を低下させることを実証します。
時間枠：6週間
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これは、50% の固定死亡率と比較されます。
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6週間
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経口ポサコナゾールへのステップダウンが、少なくとも 2 週間の静注抗真菌療法に反応した患者における妥当な治療選択肢であることを実証します。
時間枠：12週間
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ポサコナゾール降圧療法は、次の場合に有効と見なされます。
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12週間
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RAMが存在する患者における抗真菌治療の失敗の比較。
時間枠：24週間
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適切な抗真菌療法をすぐに受けたグループと、治療が遅れたグループを比較します。
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24週間
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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協力者
捜査官
- 主任研究者：Bart JA Rijnders, MD/PhD、Internal Medicine and Infectious Diseases
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Verweij PE, Zhang J, Debets AJM, Meis JF, van de Veerdonk FL, Schoustra SE, Zwaan BJ, Melchers WJG. In-host adaptation and acquired triazole resistance in Aspergillus fumigatus: a dilemma for clinical management. Lancet Infect Dis. 2016 Nov;16(11):e251-e260. doi: 10.1016/S1473-3099(16)30138-4. Epub 2016 Sep 13.
- Vermeulen E, Maertens J, De Bel A, Nulens E, Boelens J, Surmont I, Mertens A, Boel A, Lagrou K. Nationwide Surveillance of Azole Resistance in Aspergillus Diseases. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Aug;59(8):4569-76. doi: 10.1128/AAC.00233-15. Epub 2015 May 18.
- van der Linden JW, Snelders E, Kampinga GA, Rijnders BJ, Mattsson E, Debets-Ossenkopp YJ, Kuijper EJ, Van Tiel FH, Melchers WJ, Verweij PE. Clinical implications of azole resistance in Aspergillus fumigatus, The Netherlands, 2007-2009. Emerg Infect Dis. 2011 Oct;17(10):1846-54. doi: 10.3201/eid1710.110226.
- Chong GL, van de Sande WW, Dingemans GJ, Gaajetaan GR, Vonk AG, Hayette MP, van Tegelen DW, Simons GF, Rijnders BJ. Validation of a new Aspergillus real-time PCR assay for direct detection of Aspergillus and azole resistance of Aspergillus fumigatus on bronchoalveolar lavage fluid. J Clin Microbiol. 2015 Mar;53(3):868-74. doi: 10.1128/JCM.03216-14. Epub 2015 Jan 7.
- Verweij PE, Chowdhary A, Melchers WJ, Meis JF. Azole Resistance in Aspergillus fumigatus: Can We Retain the Clinical Use of Mold-Active Antifungal Azoles? Clin Infect Dis. 2016 Feb 1;62(3):362-8. doi: 10.1093/cid/civ885. Epub 2015 Oct 20.
- Mavridou E, Bruggemann RJ, Melchers WJ, Mouton JW, Verweij PE. Efficacy of posaconazole against three clinical Aspergillus fumigatus isolates with mutations in the cyp51A gene. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Feb;54(2):860-5. doi: 10.1128/AAC.00931-09. Epub 2009 Nov 16.
- Verweij PE, Ananda-Rajah M, Andes D, Arendrup MC, Bruggemann RJ, Chowdhary A, Cornely OA, Denning DW, Groll AH, Izumikawa K, Kullberg BJ, Lagrou K, Maertens J, Meis JF, Newton P, Page I, Seyedmousavi S, Sheppard DC, Viscoli C, Warris A, Donnelly JP. International expert opinion on the management of infection caused by azole-resistant Aspergillus fumigatus. Drug Resist Updat. 2015 Jul-Aug;21-22:30-40. doi: 10.1016/j.drup.2015.08.001. Epub 2015 Aug 7.
- Verweij PE, Lestrade PP, Melchers WJ, Meis JF. Azole resistance surveillance in Aspergillus fumigatus: beneficial or biased? J Antimicrob Chemother. 2016 Aug;71(8):2079-82. doi: 10.1093/jac/dkw259.
- Chong GM, van der Beek MT, von dem Borne PA, Boelens J, Steel E, Kampinga GA, Span LF, Lagrou K, Maertens JA, Dingemans GJ, Gaajetaan GR, van Tegelen DW, Cornelissen JJ, Vonk AG, Rijnders BJ. PCR-based detection of Aspergillus fumigatus Cyp51A mutations on bronchoalveolar lavage: a multicentre validation of the AsperGenius assay(R) in 201 patients with haematological disease suspected for invasive aspergillosis. J Antimicrob Chemother. 2016 Dec;71(12):3528-3535. doi: 10.1093/jac/dkw323. Epub 2016 Aug 15.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2017年4月20日
一次修了 (実際)
2021年12月31日
研究の完了 (実際)
2022年3月20日
試験登録日
最初に提出
2017年4月14日
QC基準を満たした最初の提出物
2017年4月14日
最初の投稿 (実際)
2017年4月20日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2022年3月23日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2022年3月22日
最終確認日
2022年3月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- MEC-2016-664
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
未定
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
米国で製造され、米国から輸出された製品。
いいえ
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