환자 결과를 개선하기 위한 A. Fumigatus의 아졸 내성의 PCR 기반 검출. (AzorMan)
2022년 3월 22일 업데이트: Bart Rijnders, Erasmus Medical Center
환자 결과를 개선하기 위한 A. Fumigatus의 아졸 내성의 PCR 기반 검출. 전향적 다기관 관찰 연구.
침습성 아스페르길루스증(IA)에 대한 표준 치료 프로토콜이 네덜란드의 여러 학술 혈액학 센터에서 구현될 예정이며, 다중 실시간 폴리머라제 연쇄 반응에 의해 아졸 내성을 입증하는 진단 테스트가 적절한 항진균 치료의 선택을 안내할 것입니다.
목표:
- 저항 관련 돌연변이(RAM)의 조기 발견과 이를 통해 가장 적절한 치료의 조기 개시를 통해 아졸 저항성 A. fumigatus에 감염된 환자의 결과를 개선합니다.
- 네덜란드에서 TR34/L98H 또는 TR46/T289A/Y121F 내성 관련 돌연변이를 수반하는 균주로 인한 침습성 아스페르길루스증의 유병률을 모니터링합니다.
연구 개요
상세 설명
침습성 아스페르길루스증(IA)은 면역 저하 혈액학적 환자에서 가장 흔한 곰팡이 감염입니다. 진단이 조기에 이루어지고 치료의 첫 번째 선택인 보리코나졸로 치료가 즉시 시작되면 상대적으로 낮은 사망률이 관찰됩니다. 그러나 Aspergillus fumigatus의 아졸 내성은 유럽에서 점점 더 많이 보고되고 있습니다. 곰팡이 감수성 테스트는 어렵고 시간이 많이 걸리며 널리 사용되지 않습니다. 또한 IA 환자의 대다수는 배양이 음성으로 남아 있습니다. AsperGenius®는 Aspergillus 종의 존재를 동시에 감지하고 저항성을 부여하는 A. fumigatus CYP51A 유전자에서 가장 일반적인 돌연변이를 식별할 수 있는 CE 인증 다중 실시간 중합효소 연쇄 반응(PCR) 분석입니다. 이 PCR을 사용하면 아졸 내성을 더 빨리 진단할 수 있으므로 조기에 적절한 치료를 시작할 수 있습니다. 빠른 진단과 정확한 치료로 좋은 결과를 얻으실 수 있습니다. 광범위한 논의와 네덜란드의 8개 UMC 중 7개와의 대면 회의를 거쳐 합의된 진단 및 치료 프로토콜에 동의했습니다. 이 프로토콜에서 AsperGenius® PCR은 azole 내성 진단에 사용되며 내성이 감지되면 항진균제 치료가 변경됩니다. 이 프로토콜은 Erasmus MC의 현재 표준 진단 및 치료 접근 방식입니다.
침습성 진균 폐 감염이 의심되는 혈액학적 환자는 치료 표준으로 BAL 샘플링을 받습니다. BAL 샘플에 대한 AsperGenius® PCR을 사용하면 침습성 아스페르길루스증을 빠르게 진단할 수 있으며 진균 배양 및 갈락토만난 측정과 같은 표준 시간 소모 방법보다 빠르게 아졸 내성에 대한 정보를 제공합니다. 이 새로운 진단 도구를 기반으로 하는 표준 치료 프로토콜이 Erasmus MC에 있으며 다른 연구 센터에서 시행될 것입니다. 센터는 최소 1ml, 바람직하게는 2ml의 BAL 샘플을 보내도록 요청받을 것입니다.
RAM이 감지되면 치료 의사는 보리코나졸에서 다음 옵션 중 하나로 전환하도록 조언받을 것입니다.
- 앰비솜 3mg/kg IV
- Ambisome IV의 독성 제한 치료의 경우 포사코나졸과 병용하여 혈청 Cthrough 수준 3-4mg/L를 목표로 에키노칸딘을 사용하는 것이 좋습니다.
- 1 및 2에 설명된 바와 같이 IV 요법에서 포사코나졸을 사용한 경구 요법으로 단계적 감소 요법은 IV 요법의 최소 2주 후 및 문서화된 임상 및/또는 방사선학적 반응 후에 허용됩니다. 포사코나졸 혈청 Cthrough 수치는 3-4mg/L를 목표로 합니다. MIC가 >0.5 microgram/ml인 A. fumigatus 균주를 배양하는 경우 posaconazole로의 단계 감소는 수행되지 않습니다.
- 포사코나졸 감량에 대한 대안으로 앰비소메 5mg/kg을 주 3회 IV 투여할 수도 있습니다.
연구 유형
관찰
등록 (실제)
320
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Amsterdam, 네덜란드
- VU Medisch Centrum
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Amsterdam, 네덜란드
- Academisch Medisch Centrum
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Groningen, 네덜란드
- Universitair Medisch Centrum Groningen
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Leiden, 네덜란드
- Leids Universitair Medisch Centrum
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Maastricht, 네덜란드
- Maastricht Universitair Medisch Centrum +
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Nijmegen, 네덜란드
- Radboud Medisch Universitair Centrum
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Rotterdam, 네덜란드, 3000 CA
- Erasmus Medical Center
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Utrecht, 네덜란드
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
16년 이상 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
해당 없음
연구 대상 성별
모두
샘플링 방법
비확률 샘플
연구 인구
18세 이상의 기저혈액질환(AML, CLL, CML, 줄기세포이식 등)을 가진 환자가 침습성 진균 감염이 의심되는 흉부 CT 스캔에서 새로운 폐 침윤을 나타내고 치료를 받을 계획인 경우 자격이 있습니다. 또는 기관지경 폐포 세척(BAL)을 받았습니다.
설명
포함 기준:
- 기저혈액질환이 있는 환자
- 환자는 의심되는 침습성 진균 감염에 대해 BAL 샘플링을 받거나 받을 것입니다.
- BAL 샘플은 곰팡이 배양 및 갈락토만난 검출을 위해 지역 미생물학 실험실에 제출해야 합니다.
- 치료 의사는 BAL 검체의 배양 또는 PCR 결과를 기다리는 동안 BAL 검체를 채취한 후 보리코나졸, 이사부코나졸 또는 포사코나졸을 시작할 계획이거나 BAL 검체 채취 전에 이미 보리코나졸 또는 포사코나졸을 시작했습니다.
제외 기준:
- 다음 기준 중 하나를 충족하는 잠재적 피험자는 본 연구 참여에서 제외됩니다.
- 항진균 요법은 BAL 샘플링 전 >120시간 시작됨(*)
- BAL 샘플링 전 2주 이내에 포사코나졸 또는 보리코나졸을 사용한 항진균 예방
- 이트라코나졸을 사용한 항진균 예방 및 치료 약물 모니터링을 통해 측정된 혈장 이트라코나졸/하이드록시-이트라코나졸 수치의 절반 이상이 최소 유효 혈장 농도 0.5mg/L 이상이었습니다(모 화합물만, HLPC 분석 방법). 이트라코나졸의 최소 유효 혈장 농도는 0.5mg/L로 ECIL 6 회의 권고 AII에 의해 설정되었습니다.
(*) 항진균 예방(전신 아졸 또는 에어로졸화된 암포테리신 B) 동안 새로운 폐 침윤이 발생하는 환자가 포함될 수 있습니다.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 보병대
- 시간 관점: 유망한
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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항진균제 치료 실패의 발생률
기간: 12주
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AsperGenius® 저항성 PCR에 의해 감지된 RAM이 있는 환자의 항진균제 치료 실패 발생률.
이 발생률은 아졸 내성 A. fumigatus를 보유하는 것으로 나타난 보리코나졸로 치료받은 환자에서 관찰된 치료 실패를 기준으로 75%로 설정된 고정 실패율과 비교됩니다.
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12주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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아졸 내성의 조기 발견이 전체 사망률을 감소시킨다는 것을 입증하십시오.
기간: 6주
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이것은 50%의 고정된 사망률과 비교될 것입니다.
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6주
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경구용 포사코나졸로 단계를 낮추는 것이 최소 2주간의 IV 항진균 요법에 반응한 환자에게 합리적인 치료 옵션임을 입증합니다.
기간: 12주
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포사코나졸 단계적 감소 요법은 다음과 같은 경우 효과적인 것으로 간주됩니다.
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12주
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RAM이 있는 환자의 항진균제 치료 실패 비교.
기간: 24주
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곧 적절한 항진균제 치료를 받은 그룹과 늦게 치료를 받은 그룹을 비교하게 됩니다.
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24주
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
협력자
수사관
- 수석 연구원: Bart JA Rijnders, MD/PhD, Internal Medicine and Infectious Diseases
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Verweij PE, Zhang J, Debets AJM, Meis JF, van de Veerdonk FL, Schoustra SE, Zwaan BJ, Melchers WJG. In-host adaptation and acquired triazole resistance in Aspergillus fumigatus: a dilemma for clinical management. Lancet Infect Dis. 2016 Nov;16(11):e251-e260. doi: 10.1016/S1473-3099(16)30138-4. Epub 2016 Sep 13.
- Vermeulen E, Maertens J, De Bel A, Nulens E, Boelens J, Surmont I, Mertens A, Boel A, Lagrou K. Nationwide Surveillance of Azole Resistance in Aspergillus Diseases. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Aug;59(8):4569-76. doi: 10.1128/AAC.00233-15. Epub 2015 May 18.
- van der Linden JW, Snelders E, Kampinga GA, Rijnders BJ, Mattsson E, Debets-Ossenkopp YJ, Kuijper EJ, Van Tiel FH, Melchers WJ, Verweij PE. Clinical implications of azole resistance in Aspergillus fumigatus, The Netherlands, 2007-2009. Emerg Infect Dis. 2011 Oct;17(10):1846-54. doi: 10.3201/eid1710.110226.
- Chong GL, van de Sande WW, Dingemans GJ, Gaajetaan GR, Vonk AG, Hayette MP, van Tegelen DW, Simons GF, Rijnders BJ. Validation of a new Aspergillus real-time PCR assay for direct detection of Aspergillus and azole resistance of Aspergillus fumigatus on bronchoalveolar lavage fluid. J Clin Microbiol. 2015 Mar;53(3):868-74. doi: 10.1128/JCM.03216-14. Epub 2015 Jan 7.
- Verweij PE, Chowdhary A, Melchers WJ, Meis JF. Azole Resistance in Aspergillus fumigatus: Can We Retain the Clinical Use of Mold-Active Antifungal Azoles? Clin Infect Dis. 2016 Feb 1;62(3):362-8. doi: 10.1093/cid/civ885. Epub 2015 Oct 20.
- Mavridou E, Bruggemann RJ, Melchers WJ, Mouton JW, Verweij PE. Efficacy of posaconazole against three clinical Aspergillus fumigatus isolates with mutations in the cyp51A gene. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Feb;54(2):860-5. doi: 10.1128/AAC.00931-09. Epub 2009 Nov 16.
- Verweij PE, Ananda-Rajah M, Andes D, Arendrup MC, Bruggemann RJ, Chowdhary A, Cornely OA, Denning DW, Groll AH, Izumikawa K, Kullberg BJ, Lagrou K, Maertens J, Meis JF, Newton P, Page I, Seyedmousavi S, Sheppard DC, Viscoli C, Warris A, Donnelly JP. International expert opinion on the management of infection caused by azole-resistant Aspergillus fumigatus. Drug Resist Updat. 2015 Jul-Aug;21-22:30-40. doi: 10.1016/j.drup.2015.08.001. Epub 2015 Aug 7.
- Verweij PE, Lestrade PP, Melchers WJ, Meis JF. Azole resistance surveillance in Aspergillus fumigatus: beneficial or biased? J Antimicrob Chemother. 2016 Aug;71(8):2079-82. doi: 10.1093/jac/dkw259.
- Chong GM, van der Beek MT, von dem Borne PA, Boelens J, Steel E, Kampinga GA, Span LF, Lagrou K, Maertens JA, Dingemans GJ, Gaajetaan GR, van Tegelen DW, Cornelissen JJ, Vonk AG, Rijnders BJ. PCR-based detection of Aspergillus fumigatus Cyp51A mutations on bronchoalveolar lavage: a multicentre validation of the AsperGenius assay(R) in 201 patients with haematological disease suspected for invasive aspergillosis. J Antimicrob Chemother. 2016 Dec;71(12):3528-3535. doi: 10.1093/jac/dkw323. Epub 2016 Aug 15.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2017년 4월 20일
기본 완료 (실제)
2021년 12월 31일
연구 완료 (실제)
2022년 3월 20일
연구 등록 날짜
최초 제출
2017년 4월 14일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2017년 4월 14일
처음 게시됨 (실제)
2017년 4월 20일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2022년 3월 23일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2022년 3월 22일
마지막으로 확인됨
2022년 3월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- MEC-2016-664
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
미정
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
아니
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
아니
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아스페르길루스증, 침습성 폐에 대한 임상 시험
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University of Colorado, Denver모병단심실 | 폐 혈관 저항 이상 | 대사체학 | 우수한 Cavo-Pulmonary 문합 | 엔도텔린미국