基于 PCR 的 A. Fumigatus 唑类耐药性检测以改善患者预后。 (AzorMan)
2022年3月22日 更新者：Bart Rijnders、Erasmus Medical Center
基于 PCR 的 A. Fumigatus 唑类耐药性检测以改善患者预后。一项前瞻性多中心观察研究。
侵袭性曲霉病 (IA) 的标准治疗方案将在荷兰的几个学术血液学中心实施，其中通过多重实时聚合酶链反应证明唑类耐药性的诊断测试将指导适当抗真菌治疗的选择。
目标：
- 通过早期检测耐药性相关突变 (RAM) 并尽早开始最合适的治疗，改善感染唑类耐药烟曲霉的患者的预后。
- 在荷兰监测因携带 TR34/L98H 或 TR46/T289A/Y121F 耐药相关突变的菌株引起的侵袭性曲霉病的流行。
研究概览
详细说明
侵袭性曲霉病 (IA) 是免疫功能低下的血液病患者中最常见的霉菌感染。 如果早期做出诊断并立即开始首选治疗伏立康唑治疗，则死亡率相对较低。 然而，在欧洲越来越多地报道了烟曲霉对唑类的耐药性。 真菌敏感性测试困难、耗时且无法广泛使用。 此外，大多数 IA 患者的培养结果仍为阴性。 AsperGenius® 是一种经 CE 认证的多重实时聚合酶链反应 (PCR) 测定法，可同时检测曲霉属物种的存在并鉴定烟曲霉 CYP51A 基因中最常见的抗性突变。 使用这种 PCR 可以更快地诊断唑类耐药性，从而在更早的时间点开始适当的治疗。 快速诊断和正确治疗可改善结果。 在与荷兰 8 家 UMC 中的 7 家进行广泛讨论和面对面会议后，达成了共识诊断和治疗方案。 在此方案中，AsperGenius® PCR 将用于诊断唑类耐药性，如果检测到耐药性，将改变抗真菌治疗。 该协议是 Erasmus MC 当前的标准诊断和治疗方法。
怀疑患有侵袭性真菌性肺部感染的血液病患者接受 BAL 取样作为护理标准。 AsperGenius® BAL 样本 PCR 可以快速诊断侵袭性曲霉病，并比真菌培养和半乳甘露聚糖测量等标准耗时方法更快地提供有关唑类耐药性的信息。 基于这种新诊断工具的标准治疗方案已在 Erasmus MC 实施，并将在其他研究中心实施。 中心将被要求发送至少 1 毫升的 BAL 样本，最好是 2 毫升。
如果检测到 RAM，将建议主治医师从伏立康唑切换为以下选项之一：
- Ambisome 3mg/kg IV
- 如果 Ambisome IV 的治疗限制毒性，我们建议使用棘白菌素与泊沙康唑联合使用，目标是将血清 Cthrough 水平控制在 3-4mg/L
- 在至少 2 周的静脉注射治疗和有记录的临床和/或放射学反应后，允许将治疗从 1 和 2 中所述的静脉治疗降级为泊沙康唑口服治疗。 目标是泊沙康唑血清 Cthrough 水平为 3-4mg/L。 如果培养 MIC >0.5 微克/毫升的烟曲霉菌株，则不会降级为泊沙康唑。
- 作为泊沙康唑降压的替代品，也可以每周三次静脉注射 ambisome 5mg/kg。
研究类型
观察性的
注册 (实际的)
320
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Amsterdam、荷兰
- VU Medisch Centrum
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Amsterdam、荷兰
- Academisch Medisch Centrum
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Groningen、荷兰
- Universitair Medisch Centrum Groningen
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Leiden、荷兰
- Leids Universitair Medisch Centrum
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Maastricht、荷兰
- Maastricht Universitair Medisch Centrum +
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Nijmegen、荷兰
- Radboud Medisch Universitair Centrum
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Rotterdam、荷兰、3000 CA
- Erasmus Medical Center
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Utrecht、荷兰
- Universitair Medisch Centrum Utrecht
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
14年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不适用
有资格学习的性别
全部
取样方法
非概率样本
研究人群
患有潜在血液病（AML、CLL、CML、干细胞移植等）且年龄在 18 岁及以上的患者符合资格，前提是他们在胸部 CT 扫描中出现新的肺部浸润，疑似侵袭性真菌感染，并且计划接受或接受过支气管镜肺泡灌洗 (BAL)。
描述
纳入标准：
- 患有基础血液病的患者
- 患者将因疑似侵袭性真菌感染接受/接受 BAL 采样
- BAL 样品应提交给当地微生物学实验室进行真菌培养和半乳甘露聚糖检测。
- 治疗医师计划在 BAL 取样后开始伏立康唑、艾沙康唑或泊沙康唑，同时等待 BAL 样品的培养或 PCR 结果，或者在 BAL 取样前已经开始伏立康唑或泊沙康唑。
排除标准：
- 符合以下任何标准的潜在受试者将被排除在参与本研究之外：
- 在 BAL 取样前 120 小时开始抗真菌治疗 (*)
- BAL 取样前 2 周内使用泊沙康唑或伏立康唑进行抗真菌预防 >5 天
- 使用伊曲康唑进行抗真菌预防，通过治疗药物监测测得的至少一半血浆伊曲康唑/羟基伊曲康唑水平高于最低有效血浆浓度 0.5mg/L（仅母体化合物，HLPC 测定方法）。 伊曲康唑的最低有效血浆浓度为 0.5mg/L，已由 ECIL 6 与推荐 AII 会议确定。
(*) 可以包括在抗真菌预防（全身性唑类或雾化两性霉素 B）期间出现新的肺部浸润的患者。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 观测模型：队列
- 时间观点：预期
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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抗真菌治疗失败的发生率
大体时间：12周
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AsperGenius® 耐药 PCR 检测到存在 RAM 的患者抗真菌治疗失败的发生率。
该发生率将与设定为 75% 的固定失败率进行比较，该失败率基于观察到的伏立康唑治疗患者的治疗失败，这些患者被证明携带唑类耐药烟曲霉。
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12周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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证明早期检测唑类耐药性可降低总体死亡率。
大体时间：6周
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这将与 50% 的固定死亡率进行比较。
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6周
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证明对于至少 2 周的静脉抗真菌治疗有反应的患者，减少口服泊沙康唑是一种合理的治疗选择。
大体时间：12周
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泊沙康唑降压治疗将被认为是有效的，如果
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12周
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存在 RAM 的患者抗真菌治疗失败的比较。
大体时间：24周
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将很快接受适当抗真菌治疗的一组与较晚接受治疗的一组进行比较。
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24周
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
合作者
调查人员
- 首席研究员：Bart JA Rijnders, MD/PhD、Internal Medicine and Infectious Diseases
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Verweij PE, Zhang J, Debets AJM, Meis JF, van de Veerdonk FL, Schoustra SE, Zwaan BJ, Melchers WJG. In-host adaptation and acquired triazole resistance in Aspergillus fumigatus: a dilemma for clinical management. Lancet Infect Dis. 2016 Nov;16(11):e251-e260. doi: 10.1016/S1473-3099(16)30138-4. Epub 2016 Sep 13.
- Vermeulen E, Maertens J, De Bel A, Nulens E, Boelens J, Surmont I, Mertens A, Boel A, Lagrou K. Nationwide Surveillance of Azole Resistance in Aspergillus Diseases. Antimicrob Agents Chemother. 2015 Aug;59(8):4569-76. doi: 10.1128/AAC.00233-15. Epub 2015 May 18.
- van der Linden JW, Snelders E, Kampinga GA, Rijnders BJ, Mattsson E, Debets-Ossenkopp YJ, Kuijper EJ, Van Tiel FH, Melchers WJ, Verweij PE. Clinical implications of azole resistance in Aspergillus fumigatus, The Netherlands, 2007-2009. Emerg Infect Dis. 2011 Oct;17(10):1846-54. doi: 10.3201/eid1710.110226.
- Chong GL, van de Sande WW, Dingemans GJ, Gaajetaan GR, Vonk AG, Hayette MP, van Tegelen DW, Simons GF, Rijnders BJ. Validation of a new Aspergillus real-time PCR assay for direct detection of Aspergillus and azole resistance of Aspergillus fumigatus on bronchoalveolar lavage fluid. J Clin Microbiol. 2015 Mar;53(3):868-74. doi: 10.1128/JCM.03216-14. Epub 2015 Jan 7.
- Verweij PE, Chowdhary A, Melchers WJ, Meis JF. Azole Resistance in Aspergillus fumigatus: Can We Retain the Clinical Use of Mold-Active Antifungal Azoles? Clin Infect Dis. 2016 Feb 1;62(3):362-8. doi: 10.1093/cid/civ885. Epub 2015 Oct 20.
- Mavridou E, Bruggemann RJ, Melchers WJ, Mouton JW, Verweij PE. Efficacy of posaconazole against three clinical Aspergillus fumigatus isolates with mutations in the cyp51A gene. Antimicrob Agents Chemother. 2010 Feb;54(2):860-5. doi: 10.1128/AAC.00931-09. Epub 2009 Nov 16.
- Verweij PE, Ananda-Rajah M, Andes D, Arendrup MC, Bruggemann RJ, Chowdhary A, Cornely OA, Denning DW, Groll AH, Izumikawa K, Kullberg BJ, Lagrou K, Maertens J, Meis JF, Newton P, Page I, Seyedmousavi S, Sheppard DC, Viscoli C, Warris A, Donnelly JP. International expert opinion on the management of infection caused by azole-resistant Aspergillus fumigatus. Drug Resist Updat. 2015 Jul-Aug;21-22:30-40. doi: 10.1016/j.drup.2015.08.001. Epub 2015 Aug 7.
- Verweij PE, Lestrade PP, Melchers WJ, Meis JF. Azole resistance surveillance in Aspergillus fumigatus: beneficial or biased? J Antimicrob Chemother. 2016 Aug;71(8):2079-82. doi: 10.1093/jac/dkw259.
- Chong GM, van der Beek MT, von dem Borne PA, Boelens J, Steel E, Kampinga GA, Span LF, Lagrou K, Maertens JA, Dingemans GJ, Gaajetaan GR, van Tegelen DW, Cornelissen JJ, Vonk AG, Rijnders BJ. PCR-based detection of Aspergillus fumigatus Cyp51A mutations on bronchoalveolar lavage: a multicentre validation of the AsperGenius assay(R) in 201 patients with haematological disease suspected for invasive aspergillosis. J Antimicrob Chemother. 2016 Dec;71(12):3528-3535. doi: 10.1093/jac/dkw323. Epub 2016 Aug 15.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年4月20日
初级完成 (实际的)
2021年12月31日
研究完成 (实际的)
2022年3月20日
研究注册日期
首次提交
2017年4月14日
首先提交符合 QC 标准的
2017年4月14日
首次发布 (实际的)
2017年4月20日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年3月23日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年3月22日
最后验证
2022年3月1日
更多信息
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