平滑筋肉腫および未分化多形肉腫におけるペムブロリズマブおよびゲムシタビン化学療法 (GEMMK)

これは、新たに診断された転移性または手術不能な平滑筋肉腫および未分化多形性を有する患者における、異なる用量レベルの固定用量ゲムシタビンと組み合わせたペムブロリズマブの安全性、忍容性、および薬物動態を確立するための、2部構成の第I相単施設用量漸増および用量拡大試験です。ゲムシタビン単剤療法が適切であると考えられる肉腫（UPS）、または以前に治療された平滑筋肉腫およびゲムシタビンを含まない未分化多形肉腫の患者で、登録前の12週間で疾患の進行が記録されています。

用量漸増コホート（パートA）には最大18人の患者が参加し、開始用量は、21日サイクルの1日目と8日目に800 mg / m2の固定用量（FDR）ゲムシタビンを200回組み合わせて使用​​します。 3 週間ごとに 1 日目にペムブロリズマブ mg を注入します。 投与コホートごとに最低 3 名、最大 6 名の評価可能な患者が登録され、各患者は、治験責任医師の意見では、臨床的利益があり、再治療の基準を満たし続けています。 治療は、疾患が進行するか、毒性のために中止されるまで継続されます。 6 サイクルの併用療法を完了する前に毒性のためにゲムシタビンを中止した SD または奏効の患者では、ペムブロリズマブを単独で継続する選択肢があります。 用量漸増段階では、安全性、忍容性、生物学的および臨床的活性が評価され、最大耐用量（MTD）が確立されます。

MTDコホート（パートB）は、その用量の安全性と忍容性をさらに評価し、治療に対する反応を予備的に評価するために、合計12人の患者に拡大されます。

必須の腫瘍生検は、PD-L1発現、免疫表現型検査、および腫瘍浸潤リンパ球の程度と局在に関する治療前検査のために治療開始前に収集され、治療後の腫瘍反応の潜在的なマーカーの分析のために3サイクルの治療に続きます。治療組織。 潜在的な循環免疫マーカーの分析のために、追加の必須血液が収集されます。 患者の遺伝物質は、腫瘍反応の潜在的なマーカーの分析および将来の薬理遺伝学的分析のためにも収集されます。 遺伝物質の提供は、主な研究への参加に必須ではありません。

パート A: 用量漸増コホート

パート A は用量漸増段階になります。 ゲムシタビンの用量は、非耐量 (NTD) に達し、最大耐量 (MTD) が定義されるまで、漸増 (または漸減) されます。 毒性規則に基づく 3+3 設計の一環として、3 ～ 6 人の患者のコホートで最大 18 人の患者が募集されます。 患者の総数は、観察された用量漸増および毒性の数に依存します。

開始用量 (用量レベル 1) は、各 3 週間サイクルの 1 日目と 8 日目に 120 分間の IV 注入によって与えられる 800 mg/m2 の FDR ゲムシタビンです (開始用量の選択の根拠を参照してください)。 ペンブロリズマブは、FDR ゲムシタビンの注入後 1 日目に 200 mg の IV 注入として投与されます。 ペンブロリズマブ注入は3週間ごとに繰り返されます。 各用量漸増コホートは、最低 3 人、最高 6 人の患者で構成されます。

用量制限毒性は次のように定義されます。

• 0.5 x 109/L 未満の好中球減少症が 5 日以上続く。 これは、好中球減少症の診断から 6 日以内にロイヤル マースデン病院で血液検査を繰り返して確認する必要があります。
• -ESMOによる定義による発熱性好中球減少症（> 38.3°Cまたは2時間の> 38.0°Cの2つの連続した測定値および絶対好中球数（ANC）が<0.5 x 109 / Lまたは<0.5 x 109 / Lを下回ると予想される)
• 血小板減少症 <25 x 109/L。
• -研究者の意見では、臨床的に重要な非血液CTCAEグレード3または4の毒性。

上記の毒性は、研究者の意見では、ゲムシタビンの投与と因果関係がある可能性が高いに違いありません。

万一、提案された開始用量で用量制限毒性 (DLT) が発生し、その用量が耐えられないと判断された場合、患者の 2 番目のコホートが募集され、600 mg/m2 (用量レベル -1) の用量が採用されます。 用量制限毒性（DLT）が記録されていない場合、単一コホートで 2 人以上の患者が DLT を経験していない限り、FDR ゲムシタビン用量は 1000 mg/m2 に、その後 1200 mg/m2 にエスカレートされます。

最初の患者が最初の治療サイクルの 14 日目までに用量制限毒性を経験しない場合は、さらに 2 人の患者を登録することができます。 用量漸増の決定を下すには、3 人の患者が 1 つの完全な治療サイクル (サイクル 1 の 21 日目まで) を完了する必要があります。

コホートの最初の 3 人の患者のうちの 1 人が最初のサイクルで DLT を経験した場合、コホートは 6 人の患者に拡大されます。 コホートの 2/3 または 2/6 の患者が最初のサイクルで DLT を経験した場合、その用量は耐えられないと見なされ、それ以上の用量漸増は行われず、コホートは次に低い用量 (推定最大耐用量 - MTD) で拡大されます。開始します。 最初の治療サイクル中に発生する毒性のみが、用量漸増決定の考慮に入れられます。

患者がサイクル 1 を完了する前に DLT 以外の理由で中止または中止された場合、その患者は交代されます。

パート B: 最大耐量コホート

ゲムシタビンとペムブロリズマブの併用の忍容性と生物学的活性を確認し、治療に対する反応を予備的に評価するために、合計 12 人の追加の患者が募集され、パート A で特定された MTD で投与されます。

腫瘍反応の評価は、RECIST v1.1 (固形腫瘍における反応評価基準) 基準に従って行われます。 測定可能、測定不能、標的および非標的病変に関する RECIST v1.1 ガイドラインと、客観的な腫瘍反応基準 (完全奏効、部分奏効、安定した疾患または疾患の進行) を付録に示します。

すべての患者は、3 番目と 6 番目のサイクルの終わりにイメージングを実行します。 サイクル6の後、RECIST評価は、研究全体の期間中、3サイクルごとに、または治験責任医師が必要と判断した場合はより頻繁に実行されます。