Quimioterapia con pembrolizumab y gemcitabina en leiomiosarcoma y sarcoma pleomórfico indiferenciado (GEMMK)

Este es un estudio de dos partes, fase I, de aumento de dosis y expansión de dosis en un solo centro para establecer la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de pembrolizumab en combinación con diferentes niveles de dosis de gemcitabina de tasa de dosis fija en pacientes con leiomiosarcoma metastásico o inoperable recién diagnosticado y leiomiosarcoma pleomórfico indiferenciado. sarcoma (UPS), para quienes la monoterapia con gemcitabina se considere apropiada, o en pacientes con leiomiosarcoma y sarcoma pleomórfico indiferenciado previamente tratados, sin incluir gemcitabina, con progresión de la enfermedad documentada en las 12 semanas anteriores a la inscripción.

Habrá un máximo de 18 pacientes en la cohorte de escalada de dosis (parte A) y la dosis inicial será una tasa de dosis fija (FDR) de gemcitabina de 800 mg/m2 en los días 1 y 8 de ciclos de 21 días en combinación de 200 mg de pembrolizumab administrados como infusión el día 1 cada 3 semanas. Habrá un mínimo de tres y un máximo de seis pacientes evaluables ingresados ​​por cohorte de dosis y cada paciente continuará recibiendo ciclos de tratamiento de gemcitabina en combinación con pembrolizumab durante el tiempo que, en opinión del investigador, obtenga beneficio clínico y sigue cumpliendo los criterios de retratamiento. El tratamiento continuará hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se interrumpa debido a la toxicidad. Habrá una opción para continuar con pembrolizumab solo en pacientes con SD o respuesta que suspendan la gemcitabina por toxicidad antes de completar 6 ciclos de terapia combinada. Durante la fase de escalada de dosis, se evaluará la seguridad, la tolerabilidad, la actividad biológica y clínica y se establecerá la dosis máxima tolerada (MTD).

La cohorte MTD (parte B) luego se ampliará a un total de 12 pacientes para evaluar más a fondo la seguridad y la tolerabilidad de esa dosis, así como para evaluar preliminarmente la respuesta a la terapia.

Se tomará una biopsia tumoral obligatoria antes del inicio del tratamiento para las pruebas previas al tratamiento de la expresión de PD-L1, inmunofenotipado y extensión y localización de los linfocitos infiltrantes del tumor y después de 3 ciclos de terapia para el análisis de posibles marcadores de la respuesta tumoral en el post-tratamiento. tejido de tratamiento. Se recolectarán muestras de sangre obligatorias adicionales para el análisis de posibles marcadores inmunitarios circulantes. El material genético del paciente también se recolectará para el análisis de posibles marcadores de respuesta tumoral y futuros análisis farmacogenéticos. La provisión de material genético no es obligatoria para participar en el estudio principal.

Parte A: Cohorte de escalada de dosis

La parte A será la fase de escalada de dosis. Las dosis de gemcitabina se incrementarán (o disminuirán) hasta que se alcance la dosis no tolerada (NTD) y se defina una dosis máxima tolerada (MTD). Se reclutará un máximo de 18 pacientes en cohortes de 3 a 6 pacientes como parte de un diseño 3+3 basado en reglas de toxicidad. El número total de pacientes dependerá del número de aumentos de dosis y toxicidades observadas.

La dosis inicial (nivel de dosis 1) será de 800 mg/m2 de gemcitabina FDR administrada mediante una infusión IV de 120 min el día 1 y el día 8 de cada ciclo de 3 semanas (ver Justificación para la elección de las dosis iniciales). Pembrolizumab se administrará como una infusión IV de 200 mg el día 1 después de la infusión de gemcitabina FDR. Las infusiones de pembrolizumab se repetirán cada 3 semanas. Cada cohorte de escalada de dosis constará de un mínimo de tres y un máximo de seis pacientes.

Una toxicidad limitante de la dosis se define como:

• Neutropenia <0,5 x 109/L durante >5 días. Esto debe confirmarse con análisis de sangre repetidos en el Royal Marsden Hospital dentro de los 6 días posteriores al diagnóstico de neutropenia.
• Neutropenia febril según la definición de ESMO (>38,3 °C o dos lecturas consecutivas de >38,0 °C durante 2 horas y un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) de <0,5 x 109/l o se espera que caiga por debajo de <0,5 x 109/l )
• Trombocitopenia <25 x 109/L.
• Cualquier toxicidad no hematológica CTCAE Grado 3 o 4 que sea, en opinión del investigador, clínicamente significativa.

Las toxicidades enumeradas anteriormente deben ser, en opinión del investigador, probablemente relacionadas causalmente con la administración de gemcitabina.

En el improbable caso de que se produzca toxicidad limitante de la dosis (TLD) con la dosis inicial propuesta y esa dosis se considere intolerable, se reclutará una segunda cohorte de pacientes y se administrará una dosis de 600 mg/m2 (nivel de dosis -1). Si no se documenta toxicidad limitante de la dosis (DLT), la dosis de gemcitabina FDR se incrementará a 1000 mg/m2 y posteriormente a 1200 mg/m2, a menos que 2 o más pacientes en una misma cohorte hayan experimentado DLT.

Si el primer paciente no experimenta toxicidad limitante de la dosis para el día 14 del primer ciclo de tratamiento, se pueden ingresar dos pacientes adicionales. Tres pacientes deben completar un ciclo completo de tratamiento (hasta el día 21 del ciclo 1) para que se tome una decisión de aumento de la dosis.

Si uno de los tres primeros pacientes de una cohorte experimenta una DLT durante el primer ciclo, la cohorte se ampliará a seis pacientes. Si 2/3 o 2/6 pacientes en una cohorte experimentan DLT durante el primer ciclo, esa dosis se considerará intolerable, no se producirán más aumentos de dosis y la cohorte se expandirá a la siguiente dosis más baja (la dosis máxima tolerada presunta - MTD) comenzará. Solo las toxicidades que se produzcan durante el primer ciclo de tratamiento se tendrán en cuenta para las decisiones de escalado de dosis.

Si un paciente se retira o es retirado por motivos distintos a DLT antes de completar el Ciclo 1, se reemplazará al paciente.

Parte B: cohorte de dosis máxima tolerada

Un total de 12 pacientes adicionales serán reclutados y dosificados en la MTD identificada en la Parte A para garantizar la tolerabilidad y la actividad biológica de gemcitabina en combinación con pembrolizumab, así como para evaluar preliminarmente la respuesta a la terapia.

La evaluación de la respuesta tumoral se realizará de acuerdo con los criterios RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Las pautas RECIST v1.1 para lesiones medibles, no medibles, diana y no diana y los criterios objetivos de respuesta tumoral (respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad estable o progresión de la enfermedad) se presentan en el Apéndice.

A todos los pacientes se les realizarán imágenes al final del tercer y sexto ciclo. Después del ciclo 6, la evaluación RECIST se realizará al final de cada tercer ciclo durante todo el estudio, o con mayor frecuencia si el investigador lo considera necesario.