Quimioterapia com Pembrolizumabe e Gemcitabina em Leiomiossarcoma e Sarcoma Pleomórfico Indiferenciado (GEMMK)

Este é um estudo de escalonamento de dose e expansão de dose de centro único, em duas partes, de fase I, para estabelecer a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de pembrolizumabe em combinação com diferentes níveis de dose de gencitabina de taxa de dose fixa em pacientes com leiomiossarcoma metastático ou inoperável recém-diagnosticado e pleomórfico indiferenciado sarcoma (UPS), para quem a monoterapia com gencitabina é considerada apropriada, ou em pacientes com leiomiossarcoma previamente tratado e sarcoma pleomórfico indiferenciado, não incluindo gencitabina, com progressão da doença documentada nas 12 semanas anteriores à inscrição.

Haverá um máximo de 18 pacientes na coorte de escalonamento de dose (parte A) e a dose inicial será uma taxa de dose fixa (FDR) de gencitabina de 800 mg/m2 no dia 1 e 8 de ciclos de 21 dias em combinação de 200 mg de pembrolizumabe administrado por infusão no dia 1 a cada 3 semanas. Haverá um mínimo de três e um máximo de seis pacientes avaliáveis ​​inseridos por coorte de dose e cada paciente continuará a receber ciclos de tratamento de gencitabina em combinação com pembrolizumabe enquanto ele/ela estiver, na opinião do investigador, derivando benefício clínico e continua a atender aos critérios de retratamento. O tratamento continuará até que a doença progrida ou seja interrompido devido à toxicidade. Haverá uma opção para continuar pembrolizumabe sozinho em pacientes com DS ou resposta que interrompem a gencitabina por toxicidade antes de completar 6 ciclos de terapia combinada. Durante a fase de escalonamento de dose, segurança, tolerabilidade, atividade biológica e clínica serão avaliadas e a dose máxima tolerada (MTD) será estabelecida.

A coorte MTD (parte B) será então expandida para um total de 12 pacientes, a fim de avaliar melhor a segurança e a tolerabilidade dessa dose, bem como avaliar preliminarmente a resposta à terapia.

Uma biópsia tumoral obrigatória será coletada antes do início do tratamento para testes pré-tratamento para expressão de PD-L1, imunofenotipagem e extensão e localização de linfócitos infiltrados no tumor e após 3 ciclos de terapia para análise de marcadores potenciais de resposta tumoral no pós-tratamento. tecido de tratamento. Sangues adicionais obrigatórios serão coletados para análise de possíveis marcadores imunológicos circulantes. O material genético do paciente também será coletado para análise de possíveis marcadores de resposta tumoral e futuras análises farmacogenéticas. O fornecimento de material genético não é obrigatório para a participação no estudo principal.

Parte A: Coorte de escalonamento de dose

A Parte A será a fase de escalonamento de dose. As doses de gencitabina serão aumentadas (ou reduzidas) até que a dose não tolerada (NTD) seja atingida e uma dose máxima tolerada (MTD) seja definida. Um máximo de 18 pacientes será recrutado em coortes de 3 a 6 pacientes como parte de um projeto 3+3 baseado em regras de toxicidade. O número total de pacientes dependerá do número de aumentos de dose e toxicidades observadas.

A dose inicial (nível de dose 1) será de 800 mg/m2 de FDR gencitabina administrado por infusão IV de 120 min no Dia 1 e Dia 8 de cada ciclo de 3 semanas (consulte Justificativa para a escolha das doses iniciais). Pembrolizumab será administrado como uma infusão IV de 200 mg no Dia 1 após a infusão de FDR gencitabina. As infusões de pembrolizumabe serão repetidas a cada 3 semanas. Cada coorte de escalonamento de dose consistirá em um mínimo de três e um máximo de seis pacientes.

Uma toxicidade limitante da dose é definida como:

• Neutropenia <0,5 x 109/L por >5 dias. Isso deve ser confirmado com exames de sangue repetidos no Royal Marsden Hospital dentro de 6 dias após o diagnóstico de neutropenia.
• Neutropenia febril conforme definição da ESMO (>38,3°C ou duas leituras consecutivas de >38,0°C por 2 horas e uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) de <0,5 x 109/L ou esperado cair abaixo de <0,5 x 109/L )
• Trombocitopenia <25 x 109/L.
• Qualquer toxicidade não hematológica de Grau 3 ou 4 CTCAE que seja, na opinião do investigador, clinicamente significativa.

As toxicidades listadas acima devem ser, na opinião do investigador, provavelmente relacionadas à administração de Gemcitabina.

No caso improvável de ocorrer toxicidade limitante da dose (DLT) na dose inicial proposta e essa dose for considerada intolerável, uma segunda coorte de pacientes será recrutada e uma dose de 600 mg/m2 (nível de dose -1). Se nenhuma toxicidade limitante de dose (DLT) for documentada, a dose de FDR gencitabina será aumentada para 1.000 mg/m2 e subsequentemente para 1.200 mg/m2, a menos que 2 ou mais pacientes em uma única coorte tenham experimentado DLT.

Se o primeiro paciente não apresentar toxicidade limitante da dose no dia 14 do primeiro ciclo de tratamento, dois pacientes adicionais podem ser inseridos. Três pacientes devem completar um ciclo completo de tratamento (até o dia 21 do ciclo 1) para que seja tomada uma decisão de escalonamento de dose.

Se um dos três primeiros pacientes em uma coorte apresentar DLT durante o primeiro ciclo, a coorte será expandida para seis pacientes. Se 2/3 ou 2/6 pacientes em uma coorte experimentarem DLT durante o primeiro ciclo, essa dose será considerada intolerável, nenhum escalonamento de dose adicional ocorrerá e a expansão da coorte da próxima dose mais baixa (a dose máxima tolerada presumida - MTD) vai começar. Apenas as toxicidades que ocorrem durante o primeiro ciclo de tratamento serão levadas em consideração para decisões de escalonamento de dose.

Se um paciente se retirar ou for retirado por motivos diferentes do DLT antes de concluir o Ciclo 1, o paciente será substituído.

Parte B: Coorte de dose máxima tolerada

Um total de 12 pacientes adicionais serão recrutados e administrados no MTD identificado na Parte A, a fim de garantir a tolerabilidade e a atividade biológica da gencitabina em combinação com pembrolizumabe, bem como para avaliar preliminarmente a resposta à terapia.

A avaliação da resposta do tumor será de acordo com os critérios RECIST v1.1 (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos). As diretrizes RECIST v1.1 para lesões mensuráveis, não mensuráveis, alvo e não alvo e os critérios objetivos de resposta do tumor (resposta completa, resposta parcial, doença estável ou progressão da doença) são apresentados no Apêndice.

Todos os pacientes terão exames de imagem realizados no final do 3º e 6º ciclo. Após o ciclo 6, a avaliação do RECIST será realizada no final de cada terceiro ciclo durante todo o estudo, ou com mais frequência se for considerado necessário pelo Investigador.