Pembrolizumab och Gemcitabin Kemoterapi vid Leiomyosarcoma och odifferentierat Pleomorphic Sarkom (GEMMK)

Detta är en tvådelad, fas I, enkelcenterdoseskalering och dosexpansionsstudie för att fastställa säkerheten, tolerabiliteten och farmakokinetiken för pembrolizumab i kombination med olika dosnivåer av gemcitabin med fast doshastighet hos patienter med nyligen diagnostiserat metastaserande eller inoperabelt leiomyosarkom och odifferentierad pleomorf. sarkom (UPS), för vilka gemcitabinmonoterapi bedöms vara lämplig, eller hos patienter med tidigare behandlat leiomyosarkom och odifferentierat pleomorft sarkom, exklusive gemcitabin, med sjukdomsprogression dokumenterad under de 12 veckorna före inskrivningen.

Det kommer att finnas maximalt 18 patienter i dosökningskohorten (del A) och startdosen kommer att vara en fast doshastighet (FDR) gemcitabin på 800 mg/m2 på dag 1 och 8 av 21 dagars cykler i kombination av 200 mg pembrolizumab ges som infusion dag 1 var tredje vecka. Det kommer att finnas minst tre och högst sex utvärderbara patienter inmatade per doskohort och varje patient kommer att fortsätta att få behandlingscykler av gemcitabin i kombination med pembrolizumab så länge som han/hon, enligt utredarens åsikt, härrör från klinisk nytta och fortsätter att uppfylla kriterierna för återbehandling. Behandlingen fortsätter tills sjukdomen fortskrider eller avbryts på grund av toxicitet. Det kommer att finnas ett alternativ att fortsätta enbart pembrolizumab hos patienter med SD eller svar som slutar med gemcitabin på grund av toxicitet innan de avslutar 6 cykler av kombinationsbehandling. Under dosökningsfasen kommer säkerhet, tolerabilitet, biologisk och klinisk aktivitet att bedömas och den maximala tolererade dosen (MTD) kommer att fastställas.

MTD-kohorten (del B) kommer sedan att utökas till totalt 12 patienter för att ytterligare utvärdera säkerheten och tolerabiliteten för den dosen samt för att preliminärt bedöma svaret på behandlingen.

En obligatorisk tumörbiopsi kommer att samlas in före behandlingsstart för förbehandlingstestning för PD-L1-uttryck, immunfenotypning och omfattning och lokalisering av tumörinfiltrerande lymfocyter och efter 3 behandlingscykler för analys av potentiella markörer för tumörsvar på post- behandlingsvävnad. Ytterligare obligatoriska blod kommer att samlas in för analys av potentiella cirkulerande immunmarkörer. Patientgenetiskt material kommer också att samlas in för analys av potentiella markörer för tumörsvar och framtida farmakogenetiska analyser. Tillhandahållande av genetiskt material är inte obligatoriskt för deltagande i huvudstudien.

Del A: Dosökningskohort

Del A kommer att vara dosökningsfasen. Gemcitabindoserna kommer att eskaleras (eller deeskaleras) tills den icke-tolererade dosen (NTD) har uppnåtts och en maximal tolererad dos (MTD) har definierats. Maximalt 18 patienter kommer att rekryteras i kohorter om 3 till 6 patienter som en del av en toxicitetsregelbaserad 3+3-design. Det totala antalet patienter kommer att bero på antalet dosökningar och observerade toxiciteter.

Startdosen (dosnivå 1) kommer att vara 800 mg/m2 FDR gemcitabin givet som 120 min IV-infusion på dag 1 och dag 8 i varje 3-veckorscykel (se motivering för val av startdoser). Pembrolizumab kommer att administreras som en 200 mg IV-infusion på dag 1 efter infusion av FDR gemcitabin. Pembrolizumab-infusioner kommer att upprepas var tredje vecka. Varje dosökningskohort kommer att bestå av minst tre och högst sex patienter.

En dosbegränsande toxicitet definieras som:

• Neutropeni <0,5 x 109/L i >5 dagar. Detta måste bekräftas med upprepade blodprover på Royal Marsden Hospital inom 6 dagar efter diagnosen neutropeni.
• Febril neutropeni enligt definition av ESMO (>38,3°C eller två på varandra följande avläsningar på >38,0°C under 2 timmar och ett absolut neutrofilantal (ANC) på <0,5 x 109/L eller förväntas falla under <0,5 x 109/L )
• Trombocytopeni <25 x 109/L.
• All icke-hematologisk CTCAE Grad 3 eller 4 toxicitet som enligt utredaren är kliniskt signifikant.

Toxiciteten som anges ovan måste, enligt utredarens uppfattning, sannolikt vara orsakssamband med administrering av Gemcitabin.

I den osannolika händelse att dosbegränsande toxicitet (DLT) inträffar vid den föreslagna startdosen och den dosen bedöms som oacceptabla, kommer en andra kohort av patienter att rekryteras och en dos på 600 mg/m2 (dosnivå -1). Om ingen dosbegränsande toxicitet (DLT) dokumenteras, kommer FDR-gemcitabindosen att eskaleras till 1000 mg/m2 och därefter till 1200 mg/m2 om inte 2 eller fler patienter i en enda kohort har upplevt DLT.

Om den första patienten inte upplever dosbegränsande toxicitet senast dag 14 i den första behandlingscykeln, kan ytterligare två patienter tas in. Tre patienter måste slutföra en hel behandlingscykel (till dag 21 i cykel 1) för att ett beslut om dosökning ska kunna fattas.

Om en av de tre första patienterna i en kohort upplever en DLT under den första cykeln, kommer kohorten att utökas till sex patienter. Om 2/3 eller 2/6 patienter i en kohort upplever DLT under den första cykeln, kommer den dosen att anses vara oacceptabla, inga ytterligare dosökningar kommer att inträffa och kohortexpansion av den näst lägsta dosen (den förmodade maximala tolererade dosen - MTD) kommer att börja. Endast toxiciteter som inträffar under den första behandlingscykeln kommer att beaktas för beslut om dosökning.

Om en patient drar sig tillbaka eller dras tillbaka av andra skäl än DLT innan cykel 1 avslutats, kommer patienten att ersättas.

Del B: Kohort för maximal tolererad dos

Totalt 12 ytterligare patienter kommer att rekryteras och doseras vid den MTD som identifieras i del A för att säkerställa tolerabiliteten och den biologiska aktiviteten av gemcitabin i kombination med pembrolizumab samt för att preliminärt bedöma svaret på behandlingen.

Utvärdering av tumörsvar kommer att ske enligt RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterier. Riktlinjerna för RECIST v1.1 för mätbara, icke-mätbara, mål- och icke-målskador och de objektiva tumörsvarskriterierna (komplett respons, partiell respons, stabil sjukdom eller sjukdomsprogression) presenteras i bilagan.

Alla patienter kommer att få avbildning utförd i slutet av den 3:e och 6:e cykeln. Efter cykel 6 kommer RECIST-utvärdering att utföras i slutet av var tredje cykel under hela studien, eller oftare om det bedöms nödvändigt av utredaren.