Chemioterapia con pembrolizumab e gemcitabina nel leiomiosarcoma e nel sarcoma pleomorfo indifferenziato (GEMMK)

Si tratta di uno studio in due parti, di fase I, di escalation della dose e di espansione della dose in un unico centro per stabilire la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di pembrolizumab in combinazione con diversi livelli di dose di gemcitabina a dose fissa in pazienti con leiomiosarcoma metastatico o inoperabile di nuova diagnosi e pleomorfo indifferenziato sarcoma (UPS), per i quali la monoterapia con gemcitabina è ritenuta appropriata, o in pazienti con leiomiosarcoma precedentemente trattato e sarcoma pleomorfo indifferenziato, esclusa la gemcitabina, con progressione della malattia documentata nelle 12 settimane precedenti l'arruolamento.

Ci saranno un massimo di 18 pazienti nella coorte di aumento della dose (parte A) e la dose iniziale sarà una gemcitabina a dose fissa (FDR) di 800 mg/m2 al giorno 1 e 8 di cicli di 21 giorni in combinazione di 200 mg di pembrolizumab somministrato per infusione il giorno 1 ogni 3 settimane. Ci saranno un minimo di tre e un massimo di sei pazienti valutabili inseriti per coorte di dose e ciascun paziente continuerà a ricevere cicli di trattamento di gemcitabina in combinazione con pembrolizumab per tutto il tempo in cui, a giudizio dello sperimentatore, trarrà beneficio clinico e continua a soddisfare i criteri di ritrattamento. Il trattamento continuerà fino alla progressione della malattia o verrà interrotto a causa della tossicità. Ci sarà un'opzione per continuare il pembrolizumab da solo nei pazienti con DS o risposta che interrompono la gemcitabina per tossicità prima di completare 6 cicli di terapia di combinazione. Durante la fase di aumento della dose, saranno valutate la sicurezza, la tollerabilità, l'attività biologica e clinica e sarà stabilita la dose massima tollerata (MTD).

La coorte MTD (parte B) verrà quindi ampliata a un totale di 12 pazienti al fine di valutare ulteriormente la sicurezza e la tollerabilità di quella dose, nonché per valutare preliminarmente la risposta alla terapia.

Prima dell'inizio del trattamento verrà raccolta una biopsia tumorale obbligatoria per i test pre-trattamento per l'espressione di PD-L1, l'immunofenotipizzazione e l'estensione e la localizzazione dei linfociti infiltranti il ​​​​tumore e dopo 3 cicli di terapia per l'analisi di potenziali marcatori di risposta tumorale su post- tessuto di trattamento. Saranno raccolti ulteriori campioni di sangue obbligatori per l'analisi di potenziali marcatori immunitari circolanti. Verrà inoltre raccolto materiale genetico dei pazienti per l'analisi di potenziali marcatori di risposta tumorale e future analisi farmacogenetiche. La fornitura di materiale genetico non è obbligatoria per la partecipazione allo studio principale.

Parte A: coorte di aumento della dose

La parte A sarà la fase di aumento della dose. Le dosi di gemcitabina saranno aumentate (o ridotte) fino al raggiungimento della dose non tollerata (NTD) e alla definizione della dose massima tollerata (MTD). Verrà reclutato un massimo di 18 pazienti in coorti da 3 a 6 pazienti come parte di un disegno 3+3 basato su regole di tossicità. Il numero totale di pazienti dipenderà dal numero di aumenti della dose e di tossicità osservate.

La dose iniziale (livello di dose 1) sarà di 800 mg/m2 di gemcitabina FDR somministrata mediante infusione endovenosa di 120 minuti il ​​giorno 1 e il giorno 8 di ciascun ciclo di 3 settimane (vedere Razionale per la scelta delle dosi iniziali). Pembrolizumab verrà somministrato come infusione endovenosa da 200 mg il giorno 1 dopo l'infusione di gemcitabina FDR. Le infusioni di pembrolizumab saranno ripetute ogni 3 settimane. Ogni coorte di aumento della dose sarà composta da un minimo di tre e un massimo di sei pazienti.

Una tossicità dose-limitante è definita come:

• Neutropenia <0,5 x 109/L per >5 giorni . Ciò deve essere confermato con esami del sangue ripetuti presso il Royal Marsden Hospital entro 6 giorni dalla diagnosi di neutropenia.
• Neutropenia febbrile secondo la definizione dell'ESMO (>38,3°C o due letture consecutive di >38,0°C per 2 ore e una conta assoluta dei neutrofili (ANC) <0,5 x 109/L o si prevede che scenda al di sotto di <0,5 x 109/L )
• Trombocitopenia <25 x 109/L.
• Qualsiasi tossicità non ematologica di grado 3 o 4 CTCAE che sia, a giudizio dello sperimentatore, clinicamente significativa.

Le tossicità sopra elencate devono essere, secondo l'opinione dello sperimentatore, probabilmente collegate in modo causale alla somministrazione di Gemcitabina.

Nell'improbabile eventualità che la tossicità dose-limitante (DLT) si verifichi alla dose iniziale proposta e tale dose sia ritenuta intollerabile, verrà reclutata una seconda coorte di pazienti e una dose di 600 mg/m2 (livello di dose -1). Se non è documentata alcuna tossicità dose-limitante (DLT), la dose di gemcitabina FDR sarà aumentata a 1000 mg/m2 e successivamente a 1200 mg/m2 a meno che 2 o più pazienti in una singola coorte non abbiano manifestato DLT.

Se il primo paziente non manifesta tossicità dose-limitante entro il giorno 14 del primo ciclo di trattamento, possono essere inseriti altri due pazienti. Tre pazienti devono completare un ciclo completo di trattamento (fino al giorno 21 del ciclo 1) per poter prendere una decisione sull'aumento della dose.

Se uno dei primi tre pazienti in una coorte sperimenta un DLT durante il primo ciclo, la coorte verrà ampliata a sei pazienti. Se 2/3 o 2/6 pazienti in una coorte manifestano DLT durante il primo ciclo, quella dose sarà considerata intollerabile, non si verificheranno ulteriori aumenti della dose e l'espansione della coorte della successiva dose più bassa (la presunta dose massima tollerata - MTD) avrà inizio. Solo le tossicità che si verificano durante il primo ciclo di trattamento saranno prese in considerazione per le decisioni di aumento della dose.

Se un paziente si ritira o viene ritirato per motivi diversi dalla DLT prima del completamento del Ciclo 1, il paziente verrà sostituito.

Parte B: coorte di dose massima tollerata

Un totale di 12 ulteriori pazienti saranno reclutati e dosati all'MTD identificato nella Parte A al fine di garantire la tollerabilità e l'attività biologica della gemcitabina in combinazione con pembrolizumab, nonché per valutare preliminarmente la risposta alla terapia.

La valutazione della risposta del tumore avverrà secondo i criteri RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Le linee guida RECIST v1.1 per lesioni misurabili, non misurabili, bersaglio e non bersaglio e i criteri di risposta obiettiva del tumore (risposta completa, risposta parziale, malattia stabile o progressione della malattia) sono presentati nell'Appendice.

Tutti i pazienti eseguiranno l'imaging alla fine del 3o e del 6o ciclo. Dopo il ciclo 6, la valutazione RECIST verrà eseguita alla fine di ogni terzo ciclo per la durata dell'intero studio, o più frequentemente se ritenuto necessario dallo sperimentatore.