Pembrolizumab és gemcitabine kemoterápia leiomyosarcomában és differenciálatlan pleomorf szarkómában (GEMMK)

Ez egy kétrészes, I. fázisú, egyközpontú dózisemelési és dóziskiterjesztési vizsgálat a pembrolizumab biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakokinetikájának megállapítására rögzített dózisú gemcitabinnal kombinálva újonnan diagnosztizált metasztatikus vagy inoperábilis leiomyosarcomában és differenciálatlan pleomorfiában szenvedő betegeknél. szarkóma (UPS), akiknél a gemcitabin-monoterápia megfelelő, vagy olyan betegeknél, akik korábban kezelt leiomyosarcomában és differenciálatlan pleomorf szarkómában szenvednek, beleértve a gemcitabint, és a betegség progresszióját a felvételt megelőző 12 hétben dokumentálták.

Legfeljebb 18 beteg lehet a dózis-eszkalációs kohorszban (A rész), és a kezdő adag egy rögzített dózisú (FDR) gemcitabin lesz, 800 mg/m2 az 1. és a 8. napon, 21 napos ciklusok kombinációjában 200 mg pembrolizumabot infúzióban adva az 1. napon 3 hetente. Egy dóziscsoportonként legalább három és legfeljebb hat értékelhető beteg kerül beadásra, és minden beteg továbbra is kap gemcitabin és pembrolizumab kombinációs kezelési ciklusokat mindaddig, amíg a vizsgáló véleménye szerint a kezelési ciklusban részesül. klinikai haszonnal jár, és továbbra is megfelel az újrakezelés kritériumainak. A kezelést a betegség progressziójáig vagy a toxicitás miatt leállítják. Lehetőség lesz a pembrolizumab önmagában történő folytatására olyan SD-ben vagy válaszreakcióban szenvedő betegeknél, akik toxicitás miatt abbahagyják a gemcitabint a 6 kombinált terápiaciklus befejezése előtt. A dózisemelési szakasz során értékelik a biztonságot, a tolerálhatóságot, a biológiai és klinikai aktivitást, és megállapítják a maximális tolerált dózist (MTD).

Az MTD kohorsz (B rész) ezután összesen 12 betegre bővül annak érdekében, hogy tovább értékeljék az adott dózis biztonságosságát és tolerálhatóságát, valamint előzetesen értékeljék a terápiára adott választ.

A kezelés megkezdése előtt kötelező tumorbiopsziát kell gyűjteni a PD-L1 expressziójának, immunfenotipizálásának, valamint a tumorba infiltráló limfociták kiterjedésének és lokalizációjának vizsgálata céljából, majd 3 terápiaciklus után a tumorválasz lehetséges markereinek elemzése céljából a poszt- kezelési szövet. További kötelező vérvételezésre kerül sor a lehetséges keringő immunmarkerek elemzéséhez. A betegek genetikai anyagát is gyűjtik a tumorválasz lehetséges markereinek elemzéséhez és a jövőbeni farmakogenetikai elemzésekhez. A fő vizsgálatban való részvételhez nem kötelező a genetikai anyag biztosítása.

A. rész: Dóziseszkalációs kohorsz

Az A rész a dózisemelési fázis lesz. A gemcitabin dózisait addig emelik (vagy csökkentik), amíg el nem érik a nem tolerált dózist (NTD), és meg nem határozzák a maximális tolerált dózist (MTD). Legfeljebb 18 beteget vesznek fel 3-6 betegből álló csoportokba a toxicitási szabályon alapuló 3+3 tervezés részeként. A betegek teljes száma a dózisemelések számától és a megfigyelt toxicitásoktól függ.

A kezdő adag (1. dózisszint) 800 mg/m2 FDR gemcitabin, amelyet 120 perces IV infúzióban adnak be minden 3 hetes ciklus 1. és 8. napján (lásd a kezdő adagok kiválasztásának indoklását). A pembrolizumabot 200 mg-os IV infúzióban adják be az FDR gemcitabin infúzióját követő 1. napon. A pembrolizumab infúziókat 3 hetente meg kell ismételni. Minden dóziseszkalációs kohorsz legalább három és legfeljebb hat betegből áll.

A dóziskorlátozó toxicitást a következőképpen határozzák meg:

• Neutropenia <0,5 x 109/l, több mint 5 napig. Ezt a neutropénia diagnózisát követő 6 napon belül a Royal Marsden Kórházban végzett ismételt vérvizsgálatokkal kell megerősíteni.
• Lázas neutropenia az ESMO meghatározása szerint (>38,3 °C vagy két egymást követő >38,0 °C mérés 2 órán keresztül, és az abszolút neutrofilszám (ANC) <0,5 x 109/l vagy várhatóan <0,5 x 109/l alá csökken )
• Thrombocytopenia <25 x 109/l.
• Bármilyen nem hematológiai CTCAE 3. vagy 4. fokozatú toxicitás, amely a vizsgáló véleménye szerint klinikailag jelentős.

A vizsgáló véleménye szerint a fent felsorolt ​​toxicitásoknak valószínűleg okozati összefüggésben kell állniuk a Gemcitabine adásával.

Abban a valószínűtlen esetben, ha a javasolt kezdő dózisnál dóziskorlátozó toxicitás (DLT) lép fel, és ezt a dózist elviselhetetlennek tekintik, egy második betegcsoportot vesznek fel, és 600 mg/m2-es dózist kapnak (dózisszint -1). Ha nem dokumentálnak dóziskorlátozó toxicitást (DLT), az FDR gemcitabin dózisa 1000 mg/m2-re, majd ezt követően 1200 mg/m2-re emelkedik, kivéve, ha egyetlen kohorszban 2 vagy több beteg tapasztalt DLT-t.

Ha az első betegnél nem jelentkezik dóziskorlátozó toxicitás az első kezelési ciklus 14. napjáig, két további beteg bevihető. Három betegnek el kell végeznie egy teljes kezelési ciklust (az 1. ciklus 21. napjáig), hogy döntést hozhasson a dózisemelésről.

Ha egy kohorsz első három páciense közül az egyik DLT-t tapasztal az első ciklusban, a kohorsz hat betegre bővül. Ha egy kohorszban 2/3 vagy 2/6 beteg tapasztal DLT-t az első ciklusban, az adott dózist elviselhetetlennek tekintik, nem történik további dózisemelés, és a következő legalacsonyabb dózis (a feltételezett maximális tolerált dózis – MTD) kohorsz kiterjesztése következik be. elkezdődik. Csak az első kezelési ciklus során előforduló toxicitásokat veszik figyelembe a dózisemelési döntések során.

Ha egy beteg az 1. ciklus befejezése előtt visszavonul, vagy a DLT-től eltérő okok miatt vonják vissza, a beteget lecserélik.

B rész: Maximális tolerált dóziskohorsz

Összesen 12 további beteget vesznek fel és adagolnak az A. részben meghatározott MTD-n annak érdekében, hogy biztosítsák a gemcitabin pembrolizumabbal kombinált tolerálhatóságát és biológiai aktivitását, valamint a terápiára adott válasz előzetes értékelését.

A tumorválasz értékelése a RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kritériumok szerint történik. A mérhető, nem mérhető, cél- és nem célléziókra vonatkozó RECIST v1.1 irányelveket és az objektív tumorválasz kritériumait (teljes válasz, részleges válasz, stabil betegség vagy a betegség progressziója) a Függelékben mutatjuk be.

Minden betegnél a 3. és a 6. ciklus végén képalkotó vizsgálatot végeznek. A 6. ciklus után a RECIST értékelést minden harmadik ciklus végén végezzük el a teljes vizsgálat időtartama alatt, vagy gyakrabban, ha azt a vizsgáló szükségesnek ítéli.