平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤的派姆单抗和吉西他滨化疗 (GEMMK)
评估 Pembrolizumab 联合固定速率吉西他滨化疗治疗平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤患者的安全性和耐受性的 I 期研究
软组织肉瘤 (STS) 是一组罕见的间叶性肿瘤，影响所有年龄段。 STS 最常表现为局部疾病，但尽管进行了手术和辅助治疗，但仍有超过一半的患者会出现复发或转移性疾病。 平滑肌肉瘤 (LMS) 是平滑肌的恶性肿瘤，是最常见的 STS 之一，未分化多形性肉瘤 (UPS) 是一种常见的肉瘤亚型，具有侵袭性症状。
最近的研究表明 LMS 对吉西他滨单药治疗具有合理的敏感性，客观缓解率为 8-19%。 然而，总生存期仍然只有大约 12 个月，这说明临床上迫切需要改进晚期 STS 和肉瘤的治疗方法。
在这项研究中，研究人员建议将免疫突触检查点抑制剂与细胞毒性和免疫调节剂吉西他滨结合使用。 希望这种双重免疫调节方法能够增强 pembrolizumab 对表达 PD-L1 的 LMS 和 UPS 的影响，从而实现安全治疗和患者预后。 这是一项分为两部分的 I 期单中心剂量递增和剂量扩展研究，共有 24 名新诊断的转移性或无法手术的 LMS 和 UPS 患者参与。 剂量递增队列（A 部分）中将有大约 12 名患者，起始剂量为 800 mg/m2 的固定剂量率 (FDR) 吉西他滨，在 21 天周期的第 1 天和第 8 天联合 200 mg pembrolizumab每 3 周在第 1 天输注一次。 然后将 MTD 队列（B 部分）扩大到总共 12 名患者，以进一步评估该剂量的安全性和耐受性以及初步评估对治疗的反应。
该研究由 Royal Marsden NHS Foundation trust 赞助，研究资金由 Merck Sharp & Dohme Limited 提供。
研究概览
详细说明
这是一项分为两部分的 I 期单中心剂量递增和剂量扩展研究，旨在确定派姆单抗联合不同剂量水平的固定剂量率吉西他滨在新诊断的转移性或不能手术的平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学肉瘤 (UPS)，吉西他滨单药治疗被认为是合适的，或先前接受过治疗的平滑肌肉瘤和未分化多形性肉瘤患者，不包括吉西他滨，在入组前 12 周内有疾病进展记录。
剂量递增队列（A 部分）中最多有 18 名患者，起始剂量为 800 mg/m2 的固定剂量率 (FDR) 吉西他滨，第 1 天和 21 天周期中的第 8 天结合 200每 3 周在第 1 天输注 mg 的派姆单抗。 每个剂量队列将有最少三名和最多六名可评估患者进入，并且每位患者将继续接受吉西他滨联合帕博利珠单抗的治疗周期，只要他/她在研究者看来，获得临床获益并继续满足再治疗标准。 治疗将持续到疾病进展或因毒性而停止。 对于在完成 6 个周期的联合治疗之前因毒性停止吉西他滨的 SD 或反应患者，可以选择继续单独使用 pembrolizumab。 在剂量递增阶段，将评估安全性、耐受性、生物学和临床活性，并确定最大耐受剂量 (MTD)。
然后将 MTD 队列（B 部分）扩大到总共 12 名患者，以进一步评估该剂量的安全性和耐受性以及初步评估对治疗的反应。
将在治疗开始前收集强制性肿瘤活检，用于治疗前测试 PD-L1 表达、免疫分型和肿瘤浸润淋巴细胞的范围和定位，并在 3 个治疗周期后分析治疗后肿瘤反应的潜在标志物治疗组织。 将收集额外的强制性血液用于分析潜在的循环免疫标记物。 还将收集患者遗传物质，用于分析肿瘤反应的潜在标志物和未来的药物遗传学分析。 提供遗传材料对于参与主要研究不是强制性的。
A 部分：剂量递增队列
A 部分将是剂量递增阶段。 吉西他滨剂量将增加（或减少）直到达到不可耐受剂量（NTD）并确定最大耐受剂量（MTD）。 作为基于毒性规则的 3 + 3 设计的一部分，将在 3 至 6 名患者的队列中招募最多 18 名患者。 患者总数将取决于观察到的剂量递增和毒性的数量。
起始剂量（剂量水平 1）将是 800 mg/m2 FDR 吉西他滨，在每个 3 周周期的第 1 天和第 8 天通过 120 分钟静脉输注给药（参见起始剂量选择的基本原理）。 Pembrolizumab 将在输注 FDR 吉西他滨后的第 1 天以 200 mg 静脉输注的形式给药。 Pembrolizumab 输注将每 3 周重复一次。 每个剂量递增队列将由最少三名和最多六名患者组成。
剂量限制性毒性定义为：
- 中性粒细胞减少 <0.5 x 109/L 持续 >5 天。 这必须在诊断为中性粒细胞减少症后 6 天内在皇家马斯登医院进行重复血液检查来确认。
- 根据 ESMO 定义的发热性中性粒细胞减少症（>38.3°C 或连续两次读数 >38.0°C 持续 2 小时，绝对中性粒细胞计数 (ANC) <0.5 x 109/L 或预计低于 <0.5 x 109/L )
- 血小板减少症 <25 x 109/L。
- 研究者认为具有临床意义的任何非血液学 CTCAE 3 级或 4 级毒性。
在研究者看来，上面列出的毒性很可能与吉西他滨的给药有因果关系。
万一在建议的起始剂量下发生剂量限制性毒性 (DLT) 并且该剂量被认为是无法耐受的，将招募第二组患者，剂量为 600 mg/m2（剂量水平 -1）。 如果没有记录剂量限制性毒性 (DLT)，则 FDR 吉西他滨剂量将增加至 1000 mg/m2，随后增加至 1200 mg/m2，除非单个队列中有 2 名或更多患者经历过 DLT。
如果第一个患者在第一个治疗周期的第 14 天没有出现剂量限制性毒性，则可以输入另外两名患者。 三名患者必须完成一个完整的治疗周期（至第 1 周期的第 21 天）才能做出剂量递增决定。
如果队列中的前三名患者中有一个在第一个周期内经历了 DLT，则该队列将扩大到六名患者。 如果队列中有 2/3 或 2/6 的患者在第一个周期期间经历 DLT，则该剂量将被认为是无法耐受的，将不会发生进一步的剂量递增，并且队列扩展下一个最低剂量（假定的最大耐受剂量 - MTD）将开始。 只有在第一个治疗周期期间发生的毒性才会被考虑到剂量递增决定中。
如果患者在完成第 1 周期之前因 DLT 以外的原因退出或被退出，则该患者将被替换。
B 部分：最大耐受剂量队列
总共将招募 12 名额外患者并按照 A 部分确定的 MTD 给药，以确保吉西他滨与 pembrolizumab 联合使用的耐受性和生物活性，并初步评估对治疗的反应。
肿瘤反应的评估将根据 RECIST v1.1（实体肿瘤反应评估标准）标准。 附录中介绍了可测量、不可测量、目标和非目标病变的 RECIST v1.1 指南以及客观的肿瘤反应标准（完全反应、部分反应、疾病稳定或疾病进展）。
所有患者都将在第 3 和第 6 个周期结束时进行影像学检查。 在第 6 个周期后，RECIST 评估将在整个研究期间每三个周期结束时进行一次，或者如果研究者认为有必要则更频繁地进行一次。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
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London、英国
- Royal Marsden
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-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 有未分化多形性肉瘤或平滑肌肉瘤的组织学确诊病例，并愿意同意将档案肿瘤材料转移到皇家马斯登以供将来审查。
- 患有可活检疾病并愿意同意进行活检，以便在筛选期间和治疗 9 周后进行强制性成对肿瘤活检，以进行免疫调节分析。
- 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意。
- 在签署知情同意书之日年满 18 岁。
- ECOG 体能量表的体能状态为 0 或 1。
- 患有基于 RECIST 1.1 的可测量疾病。
- 预期寿命 >12 周
- 证明协议中定义的足够器官功能，所有筛查实验室应在治疗开始后 28 天内进行。
- 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
有生育能力的女性受试者（第 5.7.2 节）必须愿意在研究过程中使用第 5.7.2 节 - 避孕中概述的适当避孕方法，直至最后一次研究药物给药后 6 个月。
注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。
- 有生育能力的男性受试者（第 5.7.1 节）必须同意使用第 5.7.1 节中概述的适当避孕方法- 避孕，从第一次研究治疗开始到最后一次研究治疗后 6 个月。
注意：如果这是受试者通常的生活方式和首选的避孕措施，则禁欲是可以接受的。
排除标准：
- 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备。
- 在第一次试验治疗前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。
- 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
- 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
- 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即，≤ 1 级或基线）。
在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或者由于先前使用的药物导致的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。
注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
- 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌或已经过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。
- 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 7 天未使用类固醇。 此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外。
- 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
- 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据。
- 有需要全身治疗的活动性感染。
- 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
- 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
- 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在试验的预计持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生育孩子。
- 之前接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗。
- 有人类免疫缺陷病毒 (HIV)（HIV 1/2 抗体）的已知病史。
- 已知患有活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）。
- 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种。 注意：注射用季节性流感疫苗通常是灭活流感疫苗，可以使用；但鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist®）是减毒活疫苗，是不允许使用的。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：吉西他滨+派姆单抗
第一组 6 名患者可以接受吉西他滨 800 mg/m2 + 派姆单抗 200 mg。
安全数据审查后，如果没有 DLT，则吉西他滨的剂量将增加至 1000 和进一步的 1200 mg/m2。
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人源化 IgG4 PD-1 阻断抗体
其他名称：
在剂量递增阶段将使用 800、1000 和 1200 mg/m2 的剂量。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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发生剂量限制性毒性的患者人数。
大体时间：治疗开始日至完成1个完整治疗周期（21天）
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A部分剂量递增阶段患者按队列接受治疗并进行安全性评估，直至确定在无剂量限制性毒性（DLT）情况下可与帕博利珠单抗安全联用的吉西他滨最大耐受剂量。
此处的结局指标为各剂量水平发生DLT的患者比例。
DLT方案定义：(1) 中性粒细胞减少症<0.5×10⁹/L持续>5天。
此情况需在皇家马斯登医院于中性粒细胞减少症诊断后6日内通过重复血液检测确认。
(2) 根据ESMO定义的发热性中性粒细胞减少症（体温>38.3°C或连续2小时两次读数>38.0°C，且绝对中性粒细胞计数（ANC）<0.5×10⁹/L或预计将降至<0.5×10⁹/L）。
(3) 血小板减少症<25×10⁹/L。
(4) 研究者认为具有临床意义的任何非血液学CTCAE 3级或4级毒性。
以上所有情况必须经研究者判定可能与吉西他滨给药存在因果关系。
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治疗开始日至完成1个完整治疗周期（21天）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据RECIST v1.1标准进行的初步疗效评估：获得客观缓解和疾病控制的患者数量
大体时间：治疗开始至开始治疗后9周
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根据RECIST标准，客观缓解率表示为在开始治疗9周时达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者数量和比例。
同样，疾病控制率表示为在开始治疗9周时达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者比例。
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治疗开始至开始治疗后9周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据 RECIST v1.1 的定义，识别生物标志物并与临床益处相关联
大体时间：从第一次给药起最多 18 个月
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探索性成果
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从第一次给药起最多 18 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Robin Jones、Royal Marsden NHS Foundation Trust
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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