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Chimiothérapie pembrolizumab et gemcitabine dans le léiomyosarcome et le sarcome pléomorphe indifférencié (GEMMK)

11 février 2026 mis à jour par: Royal Marsden NHS Foundation Trust

Une étude de phase I pour évaluer l'innocuité et la tolérabilité du pembrolizumab en association avec une chimiothérapie à dose fixe par la gemcitabine chez des patients atteints de léiomyosarcome et de sarcome pléomorphe indifférencié

Les sarcomes des tissus mous (STS) sont un groupe de néoplasmes mésenchymateux rares affectant tous les âges. Le STS se présente le plus souvent comme une maladie localisée, mais malgré la chirurgie et le traitement adjuvant, plus de la moitié des patients développeront une maladie récurrente ou métastatique. Le léiomyosarcome (LMS), une tumeur maligne du muscle lisse, est l'un des STS les plus courants et le sarcome pléomorphe indifférencié (UPS) est un sous-type de sarcome commun avec des symptômes agressifs.

Des études récentes ont démontré une sensibilité raisonnable du LMS à la gemcitabine en monothérapie avec un taux de réponse objective de 8 à 19 %. Cependant, la survie globale n'est encore que d'environ 12 mois, ce qui illustre le besoin clinique critique de thérapies améliorées pour le STS avancé et le sarcome en général.

Dans cette étude, les chercheurs proposent de combiner l'inhibiteur du point de contrôle des synapses immunitaires avec l'agent cytotoxique et immunomodulateur, la gemcitabine. On espère que cette double approche immunomodulatrice renforcera l'effet du pembrolizumab sur PD-L1 exprimant LMS et UPS, conduisant à un traitement sûr avec des résultats pour les patients. Il s'agit d'une étude en deux parties, de phase I, d'augmentation de dose et d'expansion de dose dans un seul centre portant sur un total de 24 patients atteints de LMS et d'UPS métastatiques ou inopérables nouvellement diagnostiqués. Il y aura environ 12 patients dans la cohorte d'escalade de dose (partie A) et la dose initiale sera une gemcitabine à débit de dose fixe (FDR) de 800 mg/m2 aux jours 1 et 8 des cycles de 21 jours en association de 200 mg de pembrolizumab administré en perfusion le jour 1 toutes les 3 semaines. La cohorte MTD (partie B) sera ensuite étendue à un total de 12 patients afin d'évaluer plus avant l'innocuité et la tolérabilité de cette dose ainsi que d'évaluer de manière préliminaire la réponse au traitement.

L'étude est parrainée par la fiducie Royal Marsden NHS Foundation et le financement de l'étude est fourni par Merck Sharp & Dohme Limited.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Il s'agit d'une étude en deux parties, de phase I, d'augmentation de dose et d'extension de dose dans un seul centre visant à établir l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique du pembrolizumab en association avec différents niveaux de dose de gemcitabine à dose fixe chez des patients atteints d'un léiomyosarcome métastatique ou inopérable nouvellement diagnostiqué et d'un pléomorphe indifférencié sarcome (UPS), pour lesquels la monothérapie par la gemcitabine est jugée appropriée, ou chez les patients atteints de léiomyosarcome et de sarcome pléomorphe indifférencié précédemment traités, à l'exclusion de la gemcitabine, avec une progression de la maladie documentée dans les 12 semaines précédant l'inscription.

Il y aura un maximum de 18 patients dans la cohorte d'escalade de dose (partie A) et la dose initiale sera une gemcitabine à débit de dose fixe (FDR) de 800 mg/m2 aux jours 1 et 8 des cycles de 21 jours en combinaison de 200 mg de pembrolizumab administré en perfusion le jour 1 toutes les 3 semaines. Il y aura un minimum de trois et un maximum de six patients évaluables inclus par cohorte de dose et chaque patient continuera à recevoir des cycles de traitement de gemcitabine en association avec le pembrolizumab aussi longtemps qu'il/elle, de l'avis de l'investigateur, dérive bénéfice clinique et continue de répondre aux critères de retraitement. Le traitement se poursuivra jusqu'à progression de la maladie ou sera arrêté en raison d'une toxicité. Il y aura une option pour continuer le pembrolizumab seul chez les patients avec SD ou réponse qui arrêtent la gemcitabine pour toxicité avant d'avoir terminé 6 cycles de thérapie combinée. Au cours de la phase d'escalade de dose, l'innocuité, la tolérabilité, l'activité biologique et clinique seront évaluées et la dose maximale tolérée (DMT) sera établie.

La cohorte MTD (partie B) sera ensuite étendue à un total de 12 patients afin d'évaluer plus avant l'innocuité et la tolérabilité de cette dose ainsi que d'évaluer de manière préliminaire la réponse au traitement.

Une biopsie tumorale obligatoire sera collectée avant le début du traitement pour les tests de prétraitement pour l'expression de PD-L1, l'immunophénotypage et l'étendue et la localisation des lymphocytes infiltrant la tumeur et après 3 cycles de traitement pour l'analyse des marqueurs potentiels de la réponse tumorale sur post- tissu de traitement. Des sangs obligatoires supplémentaires seront prélevés pour l'analyse de marqueurs immunitaires circulants potentiels. Le matériel génétique des patients sera également collecté pour l'analyse de marqueurs potentiels de la réponse tumorale et de futures analyses pharmacogénétiques. La fourniture de matériel génétique n'est pas obligatoire pour participer à l'étude principale.

Partie A : Cohorte d'escalade de dose

La partie A sera la phase d'escalade de dose. Les doses de gemcitabine seront augmentées (ou diminuées) jusqu'à ce que la dose non tolérée (NTD) soit atteinte et qu'une dose maximale tolérée (MTD) soit définie. Un maximum de 18 patients seront recrutés dans des cohortes de 3 à 6 patients dans le cadre d'un design 3+3 basé sur des règles de toxicité. Le nombre total de patients dépendra du nombre d'augmentations de dose et de toxicités observées.

La dose initiale (niveau de dose 1) sera de 800 mg/m2 de gemcitabine FDR administrée par perfusion IV de 120 min le jour 1 et le jour 8 de chaque cycle de 3 semaines (voir la justification du choix des doses initiales). Le pembrolizumab sera administré en perfusion IV de 200 mg le jour 1 suivant la perfusion de gemcitabine FDR. Les perfusions de pembrolizumab seront répétées toutes les 3 semaines. Chaque cohorte d'escalade de dose sera composée d'un minimum de trois et d'un maximum de six patients.

Une toxicité dose-limitante est définie comme :

  • Neutropénie < 0,5 x 109/L pendant > 5 jours . Cela doit être confirmé par des tests sanguins répétés au Royal Marsden Hospital dans les 6 jours suivant le diagnostic de neutropénie.
  • Neutropénie fébrile selon la définition de l'ESMO (> 38,3 °C ou deux lectures consécutives de >38,0 °C pendant 2 heures et un nombre absolu de neutrophiles (ANC) <0,5 x 109/L ou susceptible de tomber en dessous de <0,5 x 109/L )
  • Thrombocytopénie <25 x 109/L.
  • Toute toxicité non hématologique de grade CTCAE 3 ou 4 qui est, de l'avis de l'investigateur, cliniquement significative.

Les toxicités listées ci-dessus doivent être, de l'avis de l'investigateur, susceptibles d'avoir un lien de causalité avec l'administration de Gemcitabine.

Dans le cas peu probable où une toxicité limitant la dose (DLT) surviendrait à la dose initiale proposée et que cette dose serait jugée intolérable, une deuxième cohorte de patients sera recrutée et une dose de 600 mg/m2 (niveau de dose -1). Si aucune toxicité limitant la dose (DLT) n'est documentée, la dose de gemcitabine du FDR sera augmentée à 1 000 mg/m2, puis à 1 200 mg/m2, à moins que 2 patients ou plus d'une même cohorte n'aient subi une DLT.

Si le premier patient ne présente pas de toxicité limitant la dose au jour 14 du premier cycle de traitement, deux patients supplémentaires peuvent être inscrits. Trois patients doivent terminer un cycle complet de traitement (jusqu'au jour 21 du cycle 1) pour qu'une décision d'augmentation de la dose soit prise.

Si l'un des trois premiers patients d'une cohorte subit une DLT au cours du premier cycle, la cohorte sera élargie à six patients. Si 2/3 ou 2/6 patients d'une cohorte subissent une DLT au cours du premier cycle, cette dose sera considérée comme intolérable, aucune autre augmentation de la dose ne se produira et l'expansion de la cohorte de la dose la plus faible suivante (la dose maximale tolérée présumée - MTD) Commencera. Seules les toxicités survenant au cours du premier cycle de traitement seront prises en compte pour les décisions d'escalade de dose.

Si un patient se retire ou est retiré pour des raisons autres que la DLT avant d'avoir terminé le cycle 1, le patient sera remplacé.

Partie B : Cohorte de dose maximale tolérée

Un total de 12 patients supplémentaires seront recrutés et traités à la DMT identifiée dans la partie A afin de garantir la tolérabilité et l'activité biologique de la gemcitabine en association avec le pembrolizumab, ainsi que d'évaluer de manière préliminaire la réponse au traitement.

L'évaluation de la réponse tumorale se fera selon les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). Les recommandations RECIST v1.1 pour les lésions mesurables, non mesurables, cibles et non cibles et les critères objectifs de réponse tumorale (réponse complète, réponse partielle, maladie stable ou progression de la maladie) sont présentés en annexe.

Tous les patients auront une imagerie réalisée à la fin du 3ème et du 6ème cycle. Après le cycle 6, l'évaluation RECIST sera effectuée à la fin de chaque troisième cycle pendant toute la durée de l'étude, ou plus fréquemment si cela est jugé nécessaire par l'investigateur.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

25

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 99 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Avoir un cas histologiquement confirmé de sarcome pléomorphe indifférencié ou de léiomyosarcome et être prêt à consentir à ce que le matériel tumoral d'archives soit demandé pour transfert au Royal Marsden pour un examen futur.
  2. Avoir une maladie biopsiable et être prêt à accepter une biopsie afin de permettre l'acquisition de biopsies tumorales appariées obligatoires effectuées lors du dépistage et après 9 semaines de traitement pour l'analyse de l'immunomodulation.
  3. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
  4. Avoir plus de 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
  5. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.
  6. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1.
  7. Avoir une espérance de vie > 12 semaines
  8. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le protocole, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 28 jours suivant le début du traitement.
  9. - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

  10. Les sujets féminins en âge de procréer (Section 5.7.2) doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué dans la Section 5.7.2 - Contraception, pendant la durée de l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

    Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

  11. Les sujets masculins en âge de procréer (Section 5.7.1) doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué dans la Section 5.7.1- Contraception, en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

Critère d'exclusion:

  1. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
  2. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
  3. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
  4. Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
  5. A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

  6. A déjà subi une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

    Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.

    Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.

  7. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ.
  8. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
  9. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
  10. A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
  11. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
  12. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
  13. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
  14. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
  15. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
  16. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
  17. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
  18. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Autre
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: gemcitabine + pembrolizumab
La première cohorte de 6 patients peut recevoir Gemcitabine 800 mg/m2 + Pembrolizumab 200 mg. Après examen des données de sécurité, s'il n'y a pas de DLT, la dose de gemcitabine sera augmentée à 1 000, puis à 1 200 mg/m2.
Médicament: Pembrolizumab
anticorps bloquant IgG4 PD-1 humanisé
Autres noms:
  • Keytruda
Médicament: Gemcitabine
Des doses de 800, 1000 et 1200 mg/m2 seront utilisées en phase d'escalade de dose.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de patients présentant des toxicités limitant la dose.
Délai: Date de début du traitement jusqu'à l'achèvement d'un cycle complet de traitement (21 jours)
Les patients de la partie d’escalade de dose de la Partie A ont été traités par cohortes et évalués pour la sécurité jusqu’à la dose maximale tolérée de gemcitabine pouvant être combinée en toute sécurité avec le pembrolizumab en l’absence de toxicités limitant la dose (TLD). La mesure de résultat ici est la proportion de patients présentant une TLD pour chaque niveau de dose. Définition protocolaire de la TLD : (1) Neutropénie <0,5 x 109/L pendant >5 jours. Cela doit être confirmé par des analyses sanguines répétées au Royal Marsden Hospital dans les 6 jours suivant le diagnostic de neutropénie. (2) Neutropénie fébrile selon la définition de l’ESMO (>38,3 °C ou deux lectures consécutives de >38,0 °C pendant 2 heures et un nombre absolu de neutrophiles (CAN) de <0,5 x 109/L ou prévu de descendre en dessous de <0,5 x 109/L). (3) Thrombocytopénie <25 x 109/L. (4) Toute toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 selon le CTCAE qui est, de l’avis de l’investigateur, cliniquement significative. Tout ce qui précède doit être, de l’avis de l’investigateur, probablement lié de manière causale à l’administration de gemcitabine.
Date de début du traitement jusqu'à l'achèvement d'un cycle complet de traitement (21 jours)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Évaluation préliminaire de la réponse selon RECIST v1.1. Nombre de patients avec réponse objective et contrôle de la maladie
Délai: Début du traitement jusqu'à 9 semaines après le début du traitement
Taux de réponse objective présenté comme le nombre et la proportion de patients avec une réponse de RC ou RP à 9 semaines après le début du traitement selon les critères RECIST. De même, pour le taux de contrôle de la maladie, proportion de patients avec une réponse de RC, RP ou MS à 9 semaines.
Début du traitement jusqu'à 9 semaines après le début du traitement

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Identifier les biomarqueurs et les corréler avec le bénéfice clinique, tel que défini par RECIST v1.1
Délai: Jusqu'à 18 mois à compter de la première dose administrée
Résultat exploratoire
Jusqu'à 18 mois à compter de la première dose administrée

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Royal Marsden NHS Foundation Trust

Collaborateurs

Merck Sharp & Dohme LLC

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Robin Jones, Royal Marsden NHS Foundation Trust

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

29 novembre 2017

Achèvement primaire (Réel)

20 mai 2022

Achèvement de l'étude (Réel)

20 mai 2022

Dates d'inscription aux études

Première soumission

31 mars 2017

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

18 avril 2017

Première publication (Réel)

21 avril 2017

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

13 février 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 février 2026

Dernière vérification

1 février 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CCR 4541

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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