Pembrolizumab og Gemcitabin Kjemoterapi ved Leiomyosarcoma og Udifferensiert Pleomorphic Sarcoma (GEMMK)

Dette er en todelt fase I, enkeltsenterdoseeskalerings- og doseutvidelsesstudie for å etablere sikkerheten, tolerabiliteten og farmakokinetikken til pembrolizumab i kombinasjon med forskjellige dosenivåer av fast dosehastighet av gemcitabin hos pasienter med nylig diagnostisert metastatisk eller inoperabelt leiomyosarkom og udifferensiert pleomorf. sarkom (UPS), for hvem gemcitabin monoterapi anses hensiktsmessig, eller hos pasienter med tidligere behandlet leiomyosarkom og udifferensiert pleomorft sarkom, ikke inkludert gemcitabin, med sykdomsprogresjon dokumentert i de 12 ukene før registrering.

Det vil være maksimalt 18 pasienter i dose-eskaleringskohorten (del A) og startdosen vil være en fast doserate (FDR) gemcitabin på 800 mg/m2 på dag 1 og 8 av 21 dagers sykluser i kombinasjon av 200 mg pembrolizumab gitt som infusjon på dag 1 hver 3. uke. Det vil være minimum tre og maksimalt seks evaluerbare pasienter som legges inn per dosekohort, og hver pasient vil fortsette å motta behandlingssykluser med gemcitabin i kombinasjon med pembrolizumab så lenge han/hun, etter utrederens mening, får klinisk nytte og fortsetter å oppfylle kriteriene for ny behandling. Behandlingen vil fortsette til sykdomsprogresjon eller stoppes på grunn av toksisitet. Det vil være en mulighet for å fortsette pembrolizumab alene hos pasienter med SD eller respons som stopper gemcitabin for toksisitet før de fullfører 6 sykluser med kombinasjonsbehandling. I løpet av doseeskaleringsfasen vil sikkerhet, tolerabilitet, biologisk og klinisk aktivitet bli vurdert og maksimal tolerert dose (MTD) vil bli etablert.

MTD-kohorten (del B) vil deretter bli utvidet til totalt 12 pasienter for ytterligere å evaluere sikkerheten og tolerabiliteten til den dosen, samt for å foreløpig vurdere respons på terapi.

En obligatorisk tumorbiopsi vil bli samlet inn før behandlingsstart for testing før behandling for PD-L1-ekspresjon, immunfenotyping og omfang og lokalisering av tumorinfiltrerende lymfocytter og etter 3 behandlingssykluser for analyse av potensielle markører for tumorrespons på post- behandlingsvev. Ytterligere obligatoriske blod vil bli samlet inn for analyse av potensielle sirkulerende immunmarkører. Pasientgenetisk materiale vil også bli samlet inn for analyse av potensielle markører for tumorrespons og fremtidige farmakogenetiske analyser. Utlevering av genetisk materiale er ikke obligatorisk for deltakelse i hovedstudien.

Del A: Kohort med doseøkning

Del A vil være doseeskaleringsfasen. Gemcitabin-doser vil bli eskalert (eller deeskalert) inntil den ikke-tolererte dosen (NTD) er oppnådd og en maksimal tolerert dose (MTD) er definert. Maksimalt 18 pasienter vil bli rekruttert i kohorter på 3 til 6 pasienter som en del av et toksisitetsregelbasert 3+3-design. Det totale antallet pasienter vil avhenge av antall doseøkninger og toksisiteter som er observert.

Startdosen (dosenivå 1) vil være 800 mg/m2 FDR gemcitabin gitt ved 120 min IV infusjon på dag 1 og dag 8 i hver 3 ukers syklus (se Begrunnelse for valg av startdoser). Pembrolizumab vil bli administrert som en 200 mg IV infusjon på dag 1 etter infusjon av FDR gemcitabin. Pembrolizumab-infusjoner vil bli gjentatt hver 3. uke. Hver doseeskaleringskohort vil bestå av minimum tre og maksimalt seks pasienter.

En dosebegrensende toksisitet er definert som:

• Nøytropeni <0,5 x 109/L i >5 dager. Dette må bekreftes med gjentatte blodprøver ved Royal Marsden Hospital innen 6 dager etter diagnosen nøytropeni.
• Febril nøytropeni som per definisjon av ESMO (>38,3°C eller to påfølgende avlesninger på >38,0°C i 2 timer og et absolutt nøytrofiltall (ANC) på <0,5 x 109/L eller forventet å falle under <0,5 x 109/L )
• Trombocytopeni <25 x 109/L.
• Enhver ikke-hematologisk CTCAE grad 3 eller 4 toksisitet som, etter utforskerens oppfatning, er klinisk signifikant.

Toksisitetene som er oppført ovenfor, må etter etterforskerens mening sannsynligvis være årsakssammenheng med administrering av Gemcitabin.

I det usannsynlige tilfellet at dosebegrensende toksisitet (DLT) oppstår ved den foreslåtte startdosen og den dosen anses som utålelig, vil en annen gruppe pasienter rekrutteres og en dose på 600 mg/m2 (dosenivå -1). Hvis ingen dosebegrensende toksisitet (DLT) er dokumentert, vil FDR-gemcitabin-dosen økes til 1000 mg/m2 og deretter til 1200 mg/m2 med mindre 2 eller flere pasienter i en enkelt kohort har opplevd DLT.

Hvis den første pasienten ikke opplever dosebegrensende toksisitet innen dag 14 av den første behandlingssyklusen, kan ytterligere to pasienter legges inn. Tre pasienter må fullføre en hel behandlingssyklus (til dag 21 i syklus 1) for at en beslutning om doseøkning skal kunne tas.

Dersom en av de tre første pasientene i en kohort opplever DLT i løpet av den første syklusen, vil kohorten utvides til seks pasienter. Hvis 2/3 eller 2/6 pasienter i en kohort opplever DLT i løpet av den første syklusen, vil den dosen anses som utålelig, ingen ytterligere doseøkninger vil forekomme og kohortutvidelse av den nest laveste dosen (den antatte maksimalt tolererte dosen - MTD) vil starte. Kun toksisiteter som oppstår i løpet av den første behandlingssyklusen vil bli tatt i betraktning for beslutninger om doseeskalering.

Hvis en pasient trekker seg eller blir trukket tilbake av andre grunner enn DLT før fullføring av syklus 1, vil pasienten bli erstattet.

Del B: Maksimal tolerert dose kohort

Totalt 12 ekstra pasienter vil bli rekruttert og dosert ved MTD identifisert i del A for å sikre tolerabiliteten og den biologiske aktiviteten til gemcitabin i kombinasjon med pembrolizumab samt for å foreløpig vurdere respons på terapi.

Evaluering av tumorrespons vil være i henhold til RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterier. RECIST v1.1-retningslinjene for målbare, ikke-målbare, mål- og ikke-mållesjoner og objektive tumorresponskriterier (fullstendig respons, delvis respons, stabil sykdom eller sykdomsprogresjon) er presentert i vedlegget.

Alle pasienter vil få utført bildediagnostikk på slutten av 3. og 6. syklus. Etter syklus 6 vil RECIST-evaluering utføres ved slutten av hver tredje syklus for hele studiens varighet, eller oftere hvis det anses nødvendig av etterforskeren.