Chemotherapie met pembrolizumab en gemcitabine bij leiomyosarcoom en ongedifferentieerd pleomorf sarcoom (GEMMK)

Dit is een tweedelig fase I-onderzoek naar dosisescalatie en dosisexpansie in één centrum om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van pembrolizumab vast te stellen in combinatie met verschillende dosisniveaus van gemcitabine met een vast dosistempo bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd of inoperabel leiomyosarcoom en ongedifferentieerde pleomorfe sarcoom. sarcoom (UPS), voor wie gemcitabine-monotherapie geschikt wordt geacht, of bij patiënten met eerder behandeld leiomyosarcoom en ongedifferentieerd pleomorf sarcoom, met uitzondering van gemcitabine, met gedocumenteerde ziekteprogressie in de 12 weken voorafgaand aan inschrijving.

Er zullen maximaal 18 patiënten zijn in het dosis-escalatiecohort (deel A) en de startdosis zal een vast dosistempo (FDR) gemcitabine zijn van 800 mg/m2 op dag 1 en 8 van cycli van 21 dagen in combinatie van 200 mg pembrolizumab gegeven als een infuus op dag 1 elke 3 weken. Er zullen minimaal drie en maximaal zes evalueerbare patiënten worden ingeschreven per dosiscohort en elke patiënt zal behandelingscycli met gemcitabine in combinatie met pembrolizumab blijven ontvangen zolang hij/zij volgens de onderzoeker klinisch voordeel en blijft voldoen aan de criteria voor herbehandeling. De behandeling zal worden voortgezet totdat ziekteprogressie optreedt of wordt gestopt vanwege toxiciteit. Er zal een optie zijn om alleen pembrolizumab voort te zetten bij patiënten met SD of respons die stoppen met gemcitabine vanwege toxiciteit voordat ze 6 cycli van combinatietherapie hebben voltooid. Tijdens de dosisescalatiefase zullen de veiligheid, verdraagbaarheid, biologische en klinische activiteit worden beoordeeld en zal de maximaal getolereerde dosis (MTD) worden vastgesteld.

Het MTD-cohort (deel B) zal vervolgens worden uitgebreid tot in totaal 12 patiënten om de veiligheid en verdraagbaarheid van die dosis verder te evalueren en om de respons op de therapie voorlopig te beoordelen.

Voorafgaand aan de start van de behandeling zal een verplichte tumorbiopsie worden afgenomen voor het testen vóór de behandeling van PD-L1-expressie, immunofenotypering en omvang en lokalisatie van tumor-infiltrerende lymfocyten en na 3 therapiecycli voor analyse van mogelijke markers van tumorrespons op post- behandeling weefsel. Er zullen aanvullende verplichte bloedmonsters worden verzameld voor analyse van mogelijke circulerende immuunmarkers. Er zal ook genetisch materiaal van de patiënt worden verzameld voor analyse van mogelijke markers van tumorrespons en toekomstige farmacogenetische analyses. Het verstrekken van genetisch materiaal is niet verplicht voor deelname aan het hoofdonderzoek.

Deel A: Dosisescalatiecohort

Deel A is de dosisescalatiefase. Gemcitabine-doses worden verhoogd (of gedeëscaleerd) totdat de niet-getolereerde dosis (NTD) is bereikt en een maximaal getolereerde dosis (MTD) is gedefinieerd. Er zullen maximaal 18 patiënten worden geworven in cohorten van 3 tot 6 patiënten als onderdeel van een op toxiciteitsregels gebaseerd 3+3-ontwerp. Het totale aantal patiënten zal afhangen van het aantal waargenomen dosisescalaties en toxiciteiten.

De aanvangsdosis (dosisniveau 1) is 800 mg/m2 FDR gemcitabine toegediend door middel van een intraveneus infuus van 120 minuten op dag 1 en dag 8 van elke cyclus van 3 weken (zie de motivering voor de keuze van de startdoses). Pembrolizumab zal worden toegediend als een intraveneuze infusie van 200 mg op dag 1 na de infusie van FDR-gemcitabine. Pembrolizumab-infusies worden elke 3 weken herhaald. Elk dosisescalatiecohort zal bestaan ​​uit minimaal drie en maximaal zes patiënten.

Een dosisbeperkende toxiciteit wordt gedefinieerd als:

• Neutropenie <0,5 x 109/L gedurende >5 dagen. Dit moet worden bevestigd met herhaald bloedonderzoek in het Royal Marsden Hospital binnen 6 dagen na de diagnose van neutropenie.
• Febriele neutropenie volgens de definitie van ESMO (>38,3°C of twee opeenvolgende metingen van >38,0°C gedurende 2 uur en een absoluut aantal neutrofielen (ANC) van <0,5 x 109/l of zal naar verwachting dalen tot onder <0,5 x 109/l )
• Trombocytopenie <25 x 109/L.
• Elke niet-hematologische CTCAE graad 3 of 4 toxiciteit die naar de mening van de onderzoeker klinisch significant is.

De hierboven vermelde toxiciteiten moeten naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk in oorzakelijk verband staan ​​met de toediening van Gemcitabine.

In het onwaarschijnlijke geval dat dosisbeperkende toxiciteit (DLT) optreedt bij de voorgestelde startdosis en die dosis onaanvaardbaar wordt geacht, zal een tweede patiëntencohort worden geworven en een dosis van 600 mg/m2 (dosisniveau -1) krijgen. Als er geen dosisbeperkende toxiciteit (DLT) is gedocumenteerd, wordt de FDR-dosis gemcitabine verhoogd tot 1000 mg/m2 en vervolgens tot 1200 mg/m2, tenzij 2 of meer patiënten in één cohort DLT hebben ervaren.

Als de eerste patiënt geen dosisbeperkende toxiciteit ervaart op dag 14 van de eerste behandelingscyclus, kunnen twee extra patiënten worden ingeschreven. Drie patiënten moeten één volledige behandelingscyclus voltooien (tot dag 21 van cyclus 1) om een ​​beslissing over dosisescalatie te kunnen nemen.

Als een van de eerste drie patiënten in een cohort tijdens de eerste cyclus een DLT ervaart, wordt het cohort uitgebreid tot zes patiënten. Als 2/3 of 2/6 patiënten in een cohort DLT ervaren tijdens de eerste cyclus, zal die dosis als ondraaglijk worden beschouwd, zullen er geen verdere dosisescalaties plaatsvinden en cohortuitbreiding van de volgende laagste dosis (de veronderstelde maximaal getolereerde dosis - MTD) zal van start gaan. Alleen toxiciteiten die tijdens de eerste behandelingscyclus optreden, worden in aanmerking genomen bij beslissingen over dosisescalatie.

Als een patiënt zich terugtrekt of om andere redenen dan DLT wordt teruggetrokken voordat cyclus 1 is voltooid, wordt de patiënt vervangen.

Deel B: Maximaal getolereerde dosis cohort

Er zullen in totaal 12 extra patiënten worden geworven en gedoseerd op de MTD geïdentificeerd in deel A om de verdraagbaarheid en biologische activiteit van gemcitabine in combinatie met pembrolizumab te verzekeren en om de respons op de therapie voorlopig te beoordelen.

Evaluatie van de tumorrespons zal plaatsvinden volgens de RECIST v1.1-criteria (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). De RECIST v1.1-richtlijnen voor meetbare, niet-meetbare, doelwit- en niet-doellaesies en de objectieve tumorresponscriteria (volledige respons, gedeeltelijke respons, stabiele ziekte of ziekteprogressie) worden gepresenteerd in de bijlage.

Alle patiënten zullen aan het einde van de 3e en 6e cyclus beeldvorming ondergaan. Na cyclus 6 zal de RECIST-evaluatie worden uitgevoerd aan het einde van elke derde cyclus voor de duur van het gehele onderzoek, of vaker indien dit door de onderzoeker noodzakelijk wordt geacht.