Химиотерапия пембролизумабом и гемцитабином при лейомиосаркоме и недифференцированной плеоморфной саркоме (GEMMK)

Это исследование фазы I, состоящее из двух частей, с повышением и увеличением дозы в одном центре для установления безопасности, переносимости и фармакокинетики пембролизумаба в комбинации с различными уровнями доз гемцитабина с фиксированной мощностью у пациентов с впервые диагностированной метастатической или неоперабельной лейомиосаркомой и недифференцированной плеоморфной лейомиосаркомой. саркома (UPS), для которых монотерапия гемцитабином считается подходящей, или у пациентов с ранее леченной лейомиосаркомой и недифференцированной плеоморфной саркомой, не включая гемцитабин, с прогрессированием заболевания, зарегистрированным за 12 недель до включения.

В группе повышения дозы (часть А) будет максимум 18 пациентов, и начальная доза будет гемцитабином с фиксированной мощностью дозы (FDR) 800 мг/м2 в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла в комбинации с 200 мг/м2 гемцитабина. мг пембролизумаба в виде инфузии в 1-й день каждые 3 недели. Будет минимум три и максимум шесть пациентов, поддающихся оценке, включенных в когорту доз, и каждый пациент будет продолжать получать циклы лечения гемцитабином в комбинации с пембролизумабом до тех пор, пока он/она, по мнению исследователя, получает клинический эффект и продолжает соответствовать критериям повторного лечения. Лечение будет продолжаться до прогрессирования заболевания или его прекращения из-за токсичности. Будет возможность продолжить монотерапию пембролизумабом у пациентов с СЗ или ответом на лечение, которые прекращают прием гемцитабина из-за токсичности до завершения 6 циклов комбинированной терапии. На этапе повышения дозы будут оцениваться безопасность, переносимость, биологическая и клиническая активность и будет установлена ​​максимально переносимая доза (МПД).

Затем когорта MTD (часть B) будет расширена до 12 пациентов для дальнейшей оценки безопасности и переносимости этой дозы, а также для предварительной оценки ответа на терапию.

Обязательная биопсия опухоли будет собрана до начала лечения для предварительного тестирования экспрессии PD-L1, иммунофенотипирования, степени и локализации инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и после 3 циклов терапии для анализа потенциальных маркеров опухолевого ответа на пост- лечебная ткань. Дополнительные обязательные образцы крови будут взяты для анализа потенциальных циркулирующих иммунных маркеров. Также будет собран генетический материал пациентов для анализа потенциальных маркеров ответа опухоли и будущих фармакогенетических анализов. Предоставление генетического материала не является обязательным для участия в основном исследовании.

Часть A: Когорта повышения дозы

Часть А будет фазой повышения дозы. Дозы гемцитабина будут увеличиваться (или снижаться) до тех пор, пока не будет достигнута непереносимая доза (NTD) и не будет определена максимально переносимая доза (MTD). Максимум 18 пациентов будут набраны в когорты от 3 до 6 пациентов в рамках дизайна 3+3, основанного на правилах токсичности. Общее количество пациентов будет зависеть от количества наблюдаемых случаев повышения дозы и токсичности.

Начальная доза (уровень дозы 1) будет составлять 800 мг/м2 гемцитабина FDR путем внутривенной инфузии в течение 120 минут в день 1 и день 8 каждого 3-недельного цикла (см. «Обоснование выбора начальных доз»). Пембролизумаб будет вводиться в виде внутривенной инфузии 200 мг в день 1 после инфузии гемцитабина FDR. Инфузии пембролизумаба будут повторяться каждые 3 недели. Каждая группа повышения дозы будет состоять минимум из трех и максимум из шести пациентов.

Дозолимитирующая токсичность определяется как:

• Нейтропения <0,5 x 109/л в течение >5 дней. Это должно быть подтверждено повторными анализами крови в больнице Royal Marsden в течение 6 дней после постановки диагноза нейтропения.
• Фебрильная нейтропения по определению ESMO (>38,3°C или два последовательных показания >38,0°C в течение 2 часов и абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) <0,5 x 109/л или ожидаемое падение ниже <0,5 x 109/л )
• Тромбоцитопения <25 х 109/л.
• Любая негематологическая токсичность 3 или 4 степени CTCAE, которая, по мнению исследователя, является клинически значимой.

Перечисленные выше виды токсичности, по мнению исследователя, вероятно, должны быть причинно связаны с введением гемцитабина.

В маловероятном случае возникновения дозолимитирующей токсичности (DLT) при предлагаемой начальной дозе, и эта доза считается непереносимой, будет набрана вторая группа пациентов и назначена доза 600 мг/м2 (уровень дозы -1). Если токсичность, ограничивающая дозу (DLT), документально не подтверждена, доза гемцитабина FDR будет увеличена до 1000 мг/м2, а затем до 1200 мг/м2, за исключением случаев, когда 2 или более пациентов в одной когорте испытали DLT.

Если у первого пациента не наблюдается дозолимитирующей токсичности к 14 дню первого цикла лечения, могут быть включены еще два пациента. Три пациента должны пройти один полный цикл лечения (до 21-го дня цикла 1) для принятия решения об увеличении дозы.

Если у одного из первых трех пациентов в когорте возникает ДЛТ во время первого цикла, когорта будет расширена до шести пациентов. Если 2/3 или 2/6 пациентов в когорте испытывают ДЛТ в течение первого цикла, эта доза будет считаться непереносимой, дальнейшее повышение дозы не произойдет, и когорта будет расширена до следующей наименьшей дозы (предполагаемая максимально переносимая доза - МПД). начнется. Только токсичность, возникающая во время первого цикла лечения, будет учитываться при принятии решений о повышении дозы.

Если пациент выбывает или выбывает по причинам, отличным от DLT, до завершения цикла 1, пациент будет заменен.

Часть B: когорта с максимально переносимой дозой

В общей сложности 12 дополнительных пациентов будут набраны и им будут введены дозы в MTD, указанном в части A, чтобы убедиться в переносимости и биологической активности гемцитабина в комбинации с пембролизумабом, а также для предварительной оценки ответа на терапию.

Оценка ответа опухоли будет проводиться в соответствии с критериями RECIST v1.1 (Критерии оценки ответа в солидных опухолях). Рекомендации RECIST v1.1 для измеримых, неизмеримых, целевых и нецелевых поражений, а также критерии объективного ответа опухоли (полный ответ, частичный ответ, стабильное заболевание или прогрессирование заболевания) представлены в Приложении.

Всем пациентам будет выполнена визуализация в конце 3-го и 6-го циклов. После цикла 6 оценка RECIST будет проводиться в конце каждого третьего цикла на протяжении всего исследования или чаще, если исследователь сочтет это необходимым.