Pembrolizumab og Gemcitabine Kemoterapi ved Leiomyosarcoma og Udifferentieret Pleomorphic Sarcoma (GEMMK)

Dette er et todelt fase I, enkeltcenter dosiseskalering og dosisudvidelsesundersøgelse for at fastslå sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken af ​​pembrolizumab i kombination med forskellige dosisniveauer af fast dosishastighed af gemcitabin hos patienter med nyligt diagnosticeret metastatisk eller inoperabelt leiomyosarkom og udifferentieret pleomorf. sarkom (UPS), for hvem gemcitabin-monoterapi anses for passende, eller hos patienter med tidligere behandlet leiomyosarkom og udifferentieret pleomorft sarkom, ikke inklusive gemcitabin, med sygdomsprogression dokumenteret i de 12 uger før tilmelding.

Der vil maksimalt være 18 patienter i dosis-eskaleringskohorten (del A), og startdosis vil være en fast dosishastighed (FDR) gemcitabin på 800 mg/m2 på dag 1 og 8 af 21 dages cyklusser i kombination af 200 mg pembrolizumab givet som infusion på dag 1 hver 3. uge. Der vil være mindst tre og maksimalt seks evaluerbare patienter indtastet pr. dosiskohorte, og hver patient vil fortsætte med at modtage behandlingscyklusser med gemcitabin i kombination med pembrolizumab, så længe han/hun efter investigatorens mening er udledt klinisk fordel og fortsætter med at opfylde genbehandlingskriterier. Behandlingen vil fortsætte indtil sygdomsprogression eller stoppes på grund af toksicitet. Der vil være mulighed for at fortsætte pembrolizumab alene hos patienter med SD eller respons, som stopper med gemcitabin på grund af toksicitet, før de afslutter 6 cyklusser af kombinationsbehandling. Under dosis-eskaleringsfasen vil sikkerhed, tolerabilitet, biologisk og klinisk aktivitet blive vurderet, og den maksimalt tolererede dosis (MTD) vil blive fastsat.

MTD-kohorten (del B) vil derefter blive udvidet til i alt 12 patienter for yderligere at evaluere sikkerheden og tolerabiliteten af ​​denne dosis samt for foreløbig at vurdere respons på terapi.

En obligatorisk tumorbiopsi vil blive indsamlet før behandlingsstart til forbehandlingstestning for PD-L1-ekspression, immunfænotypning og omfang og lokalisering af tumorinfiltrerende lymfocytter og efter 3 behandlingscyklusser til analyse af potentielle markører for tumorrespons på post- behandlingsvæv. Yderligere obligatorisk blod vil blive indsamlet til analyse af potentielle cirkulerende immunmarkører. Patientgenetisk materiale vil også blive indsamlet til analyse af potentielle markører for tumorrespons og fremtidige farmakogenetiske analyser. Udlevering af genetisk materiale er ikke obligatorisk for deltagelse i hovedundersøgelsen.

Del A: Dosiseskaleringskohorte

Del A vil være dosiseskaleringsfasen. Gemcitabin-doser vil blive eskaleret (eller deeskaleret), indtil den ikke-tolererede dosis (NTD) er opnået, og en maksimal tolereret dosis (MTD) er defineret. Maksimalt 18 patienter vil blive rekrutteret i kohorter på 3 til 6 patienter som en del af et toksicitetsregelbaseret 3+3-design. Det samlede antal patienter vil afhænge af antallet af dosiseskaleringer og observerede toksiciteter.

Startdosis (dosisniveau 1) vil være 800 mg/m2 FDR gemcitabin givet ved 120 min IV-infusion på dag 1 og dag 8 i hver 3-ugers cyklus (se Begrundelse for valg af startdoser). Pembrolizumab vil blive administreret som en 200 mg IV-infusion på dag 1 efter infusion af FDR gemcitabin. Pembrolizumab-infusioner vil blive gentaget hver 3. uge. Hver dosiseskaleringskohorte vil bestå af minimum tre og højst seks patienter.

En dosisbegrænsende toksicitet er defineret som:

• Neutropeni <0,5 x 109/L i >5 dage. Dette skal bekræftes med gentagne blodprøver på Royal Marsden Hospital inden for 6 dage efter diagnosen neutropeni.
• Febril neutropæni som per definition af ESMO (>38,3°C eller to på hinanden følgende aflæsninger på >38,0°C i 2 timer og et absolut neutrofiltal (ANC) på <0,5 x 109/L eller forventes at falde til under <0,5 x 109/L )
• Trombocytopeni <25 x 109/L.
• Enhver ikke-hæmatologisk CTCAE grad 3 eller 4 toksicitet, som efter investigators mening er klinisk signifikant.

De ovennævnte toksiciteter må efter investigators mening sandsynligvis være kausalt forbundet med administrationen af ​​Gemcitabin.

I det usandsynlige tilfælde, at dosisbegrænsende toksicitet (DLT) opstår ved den foreslåede startdosis, og den dosis anses for utålelig, vil en anden gruppe patienter blive rekrutteret og en dosis på 600 mg/m2 (dosisniveau -1). Hvis der ikke er dokumenteret dosisbegrænsende toksicitet (DLT), vil FDR-gemcitabin-dosis blive eskaleret til 1000 mg/m2 og efterfølgende til 1200 mg/m2, medmindre 2 eller flere patienter i en enkelt kohorte har oplevet DLT.

Hvis den første patient ikke oplever dosisbegrænsende toksicitet på dag 14 i den første behandlingscyklus, kan yderligere to patienter tilmeldes. Tre patienter skal gennemføre en hel behandlingscyklus (til dag 21 i cyklus 1), for at der kan træffes en beslutning om dosiseskalering.

Hvis en af ​​de første tre patienter i en kohorte oplever en DLT i løbet af den første cyklus, vil kohorten blive udvidet til seks patienter. Hvis 2/3 eller 2/6 patienter i en kohorte oplever DLT i løbet af den første cyklus, vil denne dosis blive betragtet som utålelig, ingen yderligere dosis-eskalering vil forekomme og kohorteudvidelse af den næstlaveste dosis (den formodede maksimalt tolererede dosis - MTD) vil begynde. Kun toksiciteter, der opstår under den første behandlingscyklus, vil blive taget i betragtning for beslutninger om dosiseskalering.

Hvis en patient trækker sig tilbage eller afbrydes af andre årsager end DLT før fuldførelse af cyklus 1, vil patienten blive erstattet.

Del B: Maksimal tolereret dosis kohorte

I alt 12 yderligere patienter vil blive rekrutteret og doseret ved den MTD, der er identificeret i del A, for at sikre tolerabiliteten og den biologiske aktivitet af gemcitabin i kombination med pembrolizumab samt for foreløbig at vurdere respons på terapi.

Evaluering af tumorrespons vil være i henhold til RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterier. Retningslinjerne for RECIST v1.1 for målbare, ikke-målbare, mål- og ikke-mållæsioner og de objektive tumorresponskriterier (komplet respons, delvis respons, stabil sygdom eller sygdomsprogression) er præsenteret i appendiks.

Alle patienter vil få foretaget billeddiagnostik i slutningen af ​​3. og 6. cyklus. Efter cyklus 6 vil RECIST-evaluering blive udført i slutningen af ​​hver tredje cyklus i hele undersøgelsens varighed, eller oftere, hvis det skønnes nødvendigt af investigator.