Pembrolitsumabi- ja gemsitabiinikemoterapia leiomyosarkoomassa ja erilaistumattomassa pleomorfisessa sarkoomassa (GEMMK)

Tämä on kaksiosainen, vaihe I, yhden keskuksen annoksen nosto- ja annoksen laajennustutkimus, jolla selvitetään pembrolitsumabin turvallisuus, siedettävyys ja farmakokinetiikka yhdessä kiinteän annosnopeuden gemsitabiinin eri annostasojen kanssa potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu metastaattinen tai leikkauskelvoton leiomyosarkooma ja erilaistumaton pleomorfinen tauti. sarkooma (UPS), joille gemsitabiinimonoterapia katsotaan sopivaksi, tai potilailla, joilla on aiemmin hoidettu leiomyosarkooma ja erilaistumaton pleomorfinen sarkooma, ei sisällä gemsitabiinia ja joiden taudin eteneminen on dokumentoitu 12 viikon aikana ennen ilmoittautumista.

Annoskorotuskohortissa (osa A) on enintään 18 potilasta, ja aloitusannos on kiinteän annosnopeuden (FDR) gemsitabiinin 800 mg/m2 päivänä 1 ja 8. 21 päivän syklien yhdistelmänä 200 mg pembrolitsumabia annettuna infuusiona päivänä 1 joka 3. viikko. Annoskohorttia kohden otetaan vähintään kolme ja enintään kuusi arvioitavissa olevaa potilasta, ja jokainen potilas jatkaa gemsitabiinihoitojaksojen saamista yhdessä pembrolitsumabin kanssa niin kauan kuin hän tutkijan näkemyksen mukaan saa kliinistä hyötyä ja täyttää edelleen uusintahoidon kriteerit. Hoitoa jatketaan, kunnes sairaus etenee tai lopetetaan toksisuuden vuoksi. On mahdollisuus jatkaa pembrolitsumabia yksinään potilailla, joilla on SD tai vaste ja jotka lopettavat gemsitabiinin käytön toksisuuden vuoksi ennen kuuden yhdistelmähoitojakson suorittamista. Annoksen nostovaiheen aikana turvallisuus, siedettävyys, biologinen ja kliininen aktiivisuus arvioidaan ja suurin siedettävä annos (MTD) määritetään.

MTD-kohortti (osa B) laajennetaan sitten yhteensä 12 potilaaseen, jotta voidaan arvioida edelleen kyseisen annoksen turvallisuutta ja siedettävyyttä sekä arvioida alustavasti hoitovastetta.

Pakollinen kasvainbiopsia kerätään ennen hoidon aloittamista PD-L1:n ilmentymisen, immunofenotyypin ja kasvaimeen tunkeutuvien lymfosyyttien laajuuden ja lokalisoinnin testaamiseksi ennen hoitoa sekä 3 hoitojakson jälkeen mahdollisten kasvainvasteen markkerien analysoimiseksi hoidon jälkeen. hoitokudos. Ylimääräisiä pakollisia verta kerätään mahdollisten kiertävien immuunimerkkiaineiden analysointia varten. Potilaiden geneettistä materiaalia kerätään myös mahdollisten kasvainvasteen merkkiaineiden analysointia ja tulevia farmakogeneettisiä analyyseja varten. Geneettisen materiaalin toimittaminen ei ole pakollista päätutkimukseen osallistumiseksi.

Osa A: Annoksen korotuskohortti

Osa A on annoksen korotusvaihe. Gemsitabiiniannoksia nostetaan (tai deeskaloidaan), kunnes ei-toleroitu annos (NTD) saavutetaan ja suurin siedetty annos (MTD) on määritelty. Enintään 18 potilasta rekrytoidaan 3–6 potilaan kohortteihin osana toksisuussääntöön perustuvaa 3+3-suunnittelua. Potilaiden kokonaismäärä riippuu havaittujen annoksen korotusten ja toksisuuksien lukumäärästä.

Aloitusannos (annostaso 1) on 800 mg/m2 FDR-gemsitabiinia annettuna 120 minuutin IV-infuusiona jokaisen 3 viikon syklin päivänä 1 ja päivänä 8 (ks. Aloitusannosten valintaperusteet). Pembrolitsumabi annetaan 200 mg:n IV-infuusiona ensimmäisenä päivänä FDR-gemsitabiini-infuusion jälkeen. Pembrolitsumabi-infuusiot toistetaan 3 viikon välein. Jokainen annoksen korotuskohortti koostuu vähintään kolmesta ja enintään kuudesta potilaasta.

Annosta rajoittava toksisuus määritellään seuraavasti:

• Neutropenia <0,5 x 109/l > 5 päivän ajan. Tämä on vahvistettava toistuvilla verikokeilla Royal Marsdenin sairaalassa 6 päivän kuluessa neutropenian diagnoosista.
• Kuumeinen neutropenia ESMO:n määritelmän mukaan (>38,3 °C tai kaksi peräkkäistä lukemaa >38,0 °C 2 tunnin ajan ja absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) <0,5 x 109/l tai sen odotetaan laskevan alle <0,5 x 109/l )
• Trombosytopenia <25 x 109/l.
• Mikä tahansa ei-hematologinen CTCAE-asteen 3 tai 4 toksisuus, joka on tutkijan mielestä kliinisesti merkittävä.

Yllä lueteltujen toksisuuksien on tutkijan mielestä todennäköisesti oltava syy-yhteydessä gemsitabiinin antamiseen.

Siinä epätodennäköisessä tapauksessa, että annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) esiintyy ehdotetulla aloitusannoksella ja tämä annos katsotaan sietämättömäksi, rekrytoidaan toinen potilasryhmä ja annos on 600 mg/m2 (annostaso -1). Jos annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) ei ole dokumentoitu, FDR-gemsitabiiniannos nostetaan arvoon 1000 mg/m2 ja sen jälkeen arvoon 1200 mg/m2, ellei kahdella tai useammalla potilaalla yhdessä kohortissa ole ollut DLT:tä.

Jos ensimmäinen potilas ei koe annosta rajoittavaa toksisuutta ensimmäisen hoitojakson 14. päivään mennessä, voidaan ottaa kaksi lisäpotilasta. Kolmen potilaan on suoritettava yksi täysi hoitosykli (syklin 1 päivään 21), jotta annoksen nostopäätös voidaan tehdä.

Jos yksi kohortin kolmesta ensimmäisestä potilaasta kokee DLT:n ensimmäisen jakson aikana, kohortti laajennetaan kuuteen potilaaseen. Jos 2/3 tai 2/6 potilaasta kohortissa kokee DLT:tä ensimmäisen syklin aikana, kyseistä annosta pidetään sietämättömänä, enempää annoksen korotuksia ei tapahdu ja seuraavaksi pienimmän annoksen (oletettu suurin siedetty annos - MTD) kohortti laajenee. alkaa. Ainoastaan ​​ensimmäisen hoitojakson aikana ilmenevät toksisuus otetaan huomioon annosten korottamista koskevissa päätöksissä.

Jos potilas vetäytyy tai vetäytyy muista syistä kuin DLT:n takia ennen syklin 1 suorittamista, potilas korvataan.

Osa B: Suurin siedetty annoskohortti

Yhteensä 12 lisäpotilasta rekrytoidaan ja annostellaan osassa A määritellyllä MTD:llä, jotta voidaan varmistaa gemsitabiinin siedettävyys ja biologinen aktiivisuus yhdessä pembrolitsumabin kanssa sekä alustavasti arvioida hoitovastetta.

Kasvainvasteen arviointi tapahtuu RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) -kriteerien mukaisesti. RECIST v1.1 -ohjeet mitattavissa oleville, ei-mitattavissa oleville, kohde- ja ei-kohdevaurioille sekä objektiiviset kasvainvasteen kriteerit (täydellinen vaste, osittainen vaste, vakaa sairaus tai taudin eteneminen) on esitetty liitteessä.

Kaikille potilaille tehdään kuvantaminen 3. ja 6. syklin lopussa. Jakson 6 jälkeen RECIST-arviointi suoritetaan joka kolmannen syklin lopussa koko tutkimuksen ajan tai useammin, jos tutkija katsoo sen tarpeelliseksi.