평활근육종 및 미분화 다형성육종에서의 펨브롤리주맙 및 젬시타빈 화학요법 (GEMMK)

이것은 새로 진단된 전이성 또는 수술 불가능한 평활근육종 및 미분화 다형성 환자에서 다양한 용량 수준의 고정 용량 비율 젬시타빈과 조합된 펨브롤리주맙의 안전성, 내약성 및 약동학을 확립하기 위한 2부, 1상, 단일 센터 용량 증량 및 용량 확장 연구입니다. 젬시타빈 단독요법이 적절한 것으로 간주되는 육종(UPS), 또는 이전에 치료받은 평활근육종 및 젬시타빈을 포함하지 않는 미분화 다형성 육종 환자에서 등록 전 12주 이내에 질병 진행이 문서화되었습니다.

용량 증량 코호트(파트 A)에는 최대 18명의 환자가 있을 것이며 시작 용량은 21일 주기의 1일 및 8일에 800mg/m2의 고정 용량 비율(FDR) 젬시타빈이 될 것이며 200주기의 조합이 될 것입니다. 3주마다 1일째 pembrolizumab mg을 주입합니다. 용량 코호트당 최소 3명에서 최대 6명의 평가 가능한 환자가 입력될 것이며 각 환자는 연구자의 의견에 따라 임상적 이점이 있으며 계속해서 재치료 기준을 충족합니다. 치료는 질병이 진행되거나 독성으로 인해 중단될 때까지 계속됩니다. 6주기의 병용 요법을 완료하기 전에 독성 때문에 젬시타빈을 중단하는 SD 또는 반응이 있는 환자에게 펨브롤리주맙 단독 요법을 계속하는 옵션이 있을 것입니다. 용량 증량 단계 동안 안전성, 내약성, 생물학적 및 임상적 활성을 평가하고 최대 허용 용량(MTD)을 설정합니다.

MTD 코호트(파트 B)는 해당 용량의 안전성과 내약성을 추가로 평가하고 치료에 대한 반응을 사전에 평가하기 위해 총 12명의 환자로 확장됩니다.

필수 종양 생검은 PD-L1 발현, 면역 표현형 및 종양 침윤 림프구의 범위 및 국소화에 대한 전처리 테스트를 위해 치료 시작 전에 수집되고 치료 후 종양 반응의 잠재적 마커 분석을 위한 3주기의 요법 후에 수집됩니다. 치료 조직. 잠재적인 순환 면역 마커 분석을 위해 추가 필수 혈액을 수집합니다. 종양 반응의 잠재적 마커 분석 및 향후 약물유전학적 분석을 위해 환자 유전 물질도 수집될 것입니다. 유전 물질 제공은 본 연구 참여를 위해 의무 사항은 아닙니다.

파트 A: 용량 증량 코호트

파트 A는 용량 증량 단계입니다. 젬시타빈 용량은 비내약 용량(NTD)에 도달하고 최대 허용 용량(MTD)이 정의될 때까지 증가(또는 감소)될 것입니다. 독성 규칙 기반 3+3 디자인의 일부로 최대 18명의 환자가 3~6명의 환자 코호트에 모집됩니다. 총 환자 수는 관찰된 용량 증가 및 독성의 수에 따라 달라집니다.

시작 용량(용량 수준 1)은 각 3주 주기의 1일과 8일에 120분 IV 주입으로 제공되는 FDR 젬시타빈 800mg/m2입니다(시작 용량 선택에 대한 이론적 근거 참조). 펨브롤리주맙은 FDR 젬시타빈 주입 후 1일차에 200mg IV 주입으로 투여됩니다. Pembrolizumab 주입은 3주마다 반복됩니다. 각 용량 증량 코호트는 최소 3명에서 최대 6명의 환자로 구성됩니다.

용량 제한 독성은 다음과 같이 정의됩니다.

• >5일 동안 <0.5 x 109/L의 호중구 감소증. 이는 호중구감소증 진단 후 6일 이내에 Royal Marsden 병원에서 반복적인 혈액 검사로 확인되어야 합니다.
• ESMO의 정의에 따른 열성 호중구감소증(>38.3°C 또는 2시간 동안 >38.0°C의 2회 연속 판독 및 <0.5 x 109/L의 절대 호중구 수(ANC) 또는 <0.5 x 109/L 미만으로 떨어질 것으로 예상됨 )
• 혈소판 감소증 <25 x 109/L.
• 연구자의 의견으로는 임상적으로 유의한 임의의 비혈액학적 CTCAE 3등급 또는 4등급 독성.

위에 열거된 독성은 연구자의 의견으로는 젬시타빈 투여와 인과관계가 있을 가능성이 있어야 합니다.

가능성은 희박하지만 제안된 시작 용량에서 용량 제한 독성(DLT)이 발생하고 해당 용량이 견딜 수 없는 것으로 간주되는 경우 두 번째 환자 코호트를 모집하여 용량 600mg/m2(용량 수준 -1)를 투여합니다. 용량 제한 독성(DLT)이 문서화되지 않은 경우 단일 코호트에서 2명 이상의 환자가 DLT를 경험하지 않는 한 FDR 젬시타빈 용량을 1000mg/m2로 증량한 다음 후속적으로 1200mg/m2로 증량합니다.

첫 번째 환자가 첫 치료 주기의 14일까지 용량 제한 독성을 경험하지 않으면 추가 환자 2명을 입력할 수 있습니다. 용량 증량 결정을 내리려면 3명의 환자가 전체 치료 주기(1주기의 21일까지)를 완료해야 합니다.

코호트의 처음 세 명의 환자 중 한 명이 첫 번째 주기 동안 DLT를 경험하면 코호트는 6명의 환자로 확장됩니다. 코호트의 2/3 또는 2/6 환자가 첫 번째 주기 동안 DLT를 경험하는 경우, 해당 용량은 견딜 수 없는 것으로 간주되며, 추가 용량 증량은 발생하지 않으며 다음 최저 용량(추정 최대 허용 용량 - MTD)의 코호트 확장이 발생합니다. 시작됩니다. 첫 번째 치료 주기 동안 발생하는 독성만 용량 증량 결정을 고려하여 고려됩니다.

환자가 주기 1을 완료하기 전에 DLT 이외의 이유로 철회하거나 철회하는 경우 환자가 교체됩니다.

파트 B: 최대 허용 용량 코호트

펨브롤리주맙과 병용한 젬시타빈의 내약성 및 생물학적 활성을 보장하고 치료에 대한 반응을 예비 평가하기 위해 파트 A에서 확인된 MTD에서 총 12명의 추가 환자를 모집하고 투약할 것입니다.

종양 반응의 평가는 RECIST v1.1(고형 종양에서의 반응 평가 기준) 기준에 따를 것입니다. 측정 가능, 측정 불가능, 표적 및 비표적 병변에 대한 RECIST v1.1 가이드라인과 객관적 종양 반응 기준(완전 반응, 부분 반응, 안정 질환 또는 질환 진행)이 부록에 제시되어 있습니다.

모든 환자는 3주기와 6주기가 끝날 때 이미징을 받게 됩니다. 6주기 후, RECIST 평가는 전체 연구 기간 동안 세 번째 주기마다 또는 연구자가 필요하다고 판단하는 경우 더 자주 수행됩니다.