Chemioterapia pembrolizumabem i gemcytabiną w leczeniu mięśniakomięsaka gładkokomórkowego i niezróżnicowanego mięsaka pleomorficznego (GEMMK)

Jest to dwuczęściowe, jednoośrodkowe badanie fazy I dotyczące zwiększania i rozszerzania dawki, mające na celu ustalenie bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki pembrolizumabu w skojarzeniu z różnymi poziomami dawek gemcytabiny o stałej dawce u pacjentów z nowo rozpoznanym mięśniakomięsakiem gładkokomórkowym z przerzutami lub nieoperacyjnym i niezróżnicowanym pleomorficznym mięsaka (UPS), u których monoterapia gemcytabiną jest odpowiednia, lub u pacjentów z wcześniej leczonym mięśniakomięsakiem gładkokomórkowym i niezróżnicowanym mięsakiem pleomorficznym, z wyłączeniem gemcytabiny, z udokumentowaną progresją choroby w ciągu 12 tygodni przed włączeniem.

W kohorcie zwiększania dawki (część A) znajdzie się maksymalnie 18 pacjentów, a dawką początkową będzie gemcytabina o stałej dawce (FDR) wynosząca 800 mg/m2 pc. w 1. i 8. dniu 21-dniowych cykli w kombinacji 200 mg pembrolizumabu podawanego we wlewie w dniu 1. co 3 tygodnie. Każda kohorta dawek będzie zawierać co najmniej trzech, a maksymalnie sześciu pacjentów podlegających ocenie, a każdy pacjent będzie nadal otrzymywać cykle leczenia gemcytabiną w skojarzeniu z pembrolizumabem tak długo, jak w opinii badacza uzyska korzyści kliniczne i nadal spełnia kryteria ponownego leczenia. Leczenie będzie kontynuowane do progresji choroby lub do przerwania z powodu toksyczności. Będzie możliwość kontynuacji samego pembrolizumabu u pacjentów z SD lub odpowiedzią, którzy przestaną stosować gemcytabinę z powodu toksyczności przed ukończeniem 6 cykli terapii skojarzonej. Podczas fazy zwiększania dawki zostaną ocenione bezpieczeństwo, tolerancja, aktywność biologiczna i kliniczna oraz ustalona zostanie maksymalna tolerowana dawka (MTD).

Kohorta MTD (część B) zostanie następnie rozszerzona do łącznie 12 pacjentów w celu dalszej oceny bezpieczeństwa i tolerancji tej dawki, jak również wstępnej oceny odpowiedzi na terapię.

Przed rozpoczęciem leczenia zostanie pobrana obowiązkowa biopsja guza w celu wykonania badań przed leczeniem w kierunku ekspresji PD-L1, Immunofenotypowania oraz rozległości i lokalizacji limfocytów naciekających guz, a po 3 cyklach terapii w celu analizy potencjalnych markerów odpowiedzi nowotworu na post- tkanka zabiegowa. Dodatkowe obowiązkowe krwi zostaną pobrane do analizy potencjalnych krążących markerów odpornościowych. Materiał genetyczny pacjenta zostanie również pobrany do analizy potencjalnych markerów odpowiedzi nowotworu i przyszłych analiz farmakogenetycznych. Dostarczenie materiału genetycznego nie jest warunkiem uczestnictwa w badaniu głównym.

Część A: Kohorta ze zwiększaniem dawki

Część A będzie fazą zwiększania dawki. Dawki gemcytabiny będą zwiększane (lub zmniejszane) do momentu osiągnięcia dawki nietolerowanej (NTD) i określenia maksymalnej dawki tolerowanej (MTD). Maksymalnie 18 pacjentów zostanie zrekrutowanych w kohortach od 3 do 6 pacjentów w ramach projektu 3+3 opartego na zasadach toksyczności. Całkowita liczba pacjentów będzie zależała od liczby zwiększeń dawki i obserwowanej toksyczności.

Dawka początkowa (dawka poziomu 1) będzie wynosić 800 mg/m2 gemcytabiny FDR podawanej we wlewie dożylnym trwającym 120 minut w dniu 1. i dniu 8. każdego 3-tygodniowego cyklu (patrz Uzasadnienie wyboru dawek początkowych). Pembrolizumab będzie podawany we wlewie dożylnym w dawce 200 mg w 1. dniu po infuzji gemcytabiny FDR. Wlewy pembrolizumabu będą powtarzane co 3 tygodnie. Każda kohorta zwiększania dawki będzie składać się z co najmniej trzech i maksymalnie sześciu pacjentów.

Toksyczność ograniczająca dawkę definiuje się jako:

• Neutropenia <0,5 x 109/l przez >5 dni . Należy to potwierdzić powtórnymi badaniami krwi w Royal Marsden Hospital w ciągu 6 dni od rozpoznania neutropenii.
• Gorączka neutropeniczna zgodnie z definicją ESMO (>38,3°C lub dwa kolejne odczyty >38,0°C przez 2 godziny i bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) <0,5 x 109/l lub spodziewany spadek poniżej <0,5 x 109/l )
• Trombocytopenia <25 x 109/l.
• Każda niehematologiczna toksyczność stopnia 3 lub 4 wg CTCAE, która w opinii badacza jest istotna klinicznie.

Zdaniem badacza toksyczność wymieniona powyżej musi być prawdopodobnie związana przyczynowo z podawaniem gemcytabiny.

W mało prawdopodobnym przypadku wystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) przy proponowanej dawce początkowej i dawki tej uznanej za nie do zniesienia, zostanie zrekrutowana druga kohorta pacjentów i dawka 600 mg/m2 (poziom dawki -1). Jeśli nie zostanie udokumentowana toksyczność ograniczająca dawkę (DLT), dawka FDR gemcytabiny zostanie zwiększona do 1000 mg/m2, a następnie do 1200 mg/m2, chyba że 2 lub więcej pacjentów w jednej kohorcie doświadczyło DLT.

Jeśli pierwszy pacjent nie doświadczy toksyczności ograniczającej dawkę do dnia 14 pierwszego cyklu leczenia, można wprowadzić dwóch dodatkowych pacjentów. Trzech pacjentów musi ukończyć jeden pełny cykl leczenia (do 21 dnia cyklu 1), aby została podjęta decyzja o zwiększeniu dawki.

Jeśli jeden z pierwszych trzech pacjentów w kohorcie doświadczy DLT podczas pierwszego cyklu, kohorta zostanie rozszerzona do sześciu pacjentów. Jeśli 2/3 lub 2/6 pacjentów w kohorcie doświadczy DLT podczas pierwszego cyklu, dawka ta zostanie uznana za nie do zniesienia, dalsze zwiększanie dawki nie nastąpi i rozszerzenie kohorty o następną najniższą dawkę (przypuszczalna maksymalna tolerowana dawka - MTD) Rozpocznie się. Tylko toksyczności występujące podczas pierwszego cyklu leczenia będą brane pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o zwiększeniu dawki.

Jeśli pacjent wycofa się lub zostanie wycofany z powodów innych niż DLT przed ukończeniem Cyklu 1, pacjent zostanie zastąpiony.

Część B: Kohorta z maksymalną tolerowaną dawką

W sumie 12 dodatkowych pacjentów zostanie zrekrutowanych i otrzymanych w MTD określonym w części A w celu zapewnienia tolerancji i aktywności biologicznej gemcytabiny w skojarzeniu z pembrolizumabem oraz wstępnej oceny odpowiedzi na leczenie.

Ocena odpowiedzi guza będzie zgodna z kryteriami RECIST v1.1 (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych). W załączniku przedstawiono wytyczne RECIST v1.1 dotyczące zmian mierzalnych, niemierzalnych, docelowych i niedocelowych oraz obiektywnych kryteriów odpowiedzi guza (odpowiedź całkowita, odpowiedź częściowa, stabilizacja choroby lub progresja choroby).

U wszystkich pacjentów badanie obrazowe zostanie wykonane pod koniec 3. i 6. cyklu. Po cyklu 6 ocena RECIST będzie przeprowadzana na koniec co trzeciego cyklu na czas trwania całego badania lub częściej, jeśli Badacz uzna to za konieczne.