黄斑血管新生疾患の治療における抗 VEGF 薬に関するファーマコゲノミクス研究

研究の背景

黄斑血管新生疾患は、加齢黄斑変性症（AMD）、ポリープ状脈絡膜血管症（PCV）、病的近視（PM）などを含む、中心窩下の脈絡膜血管新生を伴う疾患群です。未熟な血管壁の透過性が高いため、結果として生じる出血、および瘢痕化、黄斑血管新生は、しばしば重度の視力喪失につながります。 これは、世界保健機関の失明予防運動の焦点となっています [1]。 現在、血管内皮増殖因子 (VEGF) は、血管新生の重要なプロモーターとして広く認識されています。 また、一連の大規模な臨床研究により、抗 VEGF 薬が黄斑血管新生疾患に有効な唯一の方法であることが明らかになり [2]、抗 VEGF 薬は Nature 誌の科学的および技術的進歩のトップ 10 の 1 つに選ばれました。

Conbercept は、近年中国の研究者によって独自に開発された抗 VEGF 薬であり、競合的に VEGF の受容体への結合を妨げ、下流経路の活性化を阻害し、他の広く使用されている抗 VEGF 薬よりも高い結合親和性を持っています。 多くの多施設二重盲検無作為対照研究は、コンバーセプトが黄斑血管新生疾患の治療において優れた有効性と安全性を有することを示しました。 2013 年、conbercept は中国の国家食品医薬品監督管理局によって承認され、現在では広く使用され、認識されています。

臨床試験の結果、conbercept は黄斑血管新生疾患の治療において優れた有効性と安全性を備えていることが示されました [3] が、正確な治療レジメンと現実世界での有効性については、さらに研究する必要があります。その理由は次のとおりです。

1. conbercept の有効性と安全性に関するデータは、厳密な無作為対照試験 (RCT) から収集されたものであり、実世界での conbercept の臨床応用を完全に反映することはできません。 したがって、conbercept の治療レジメン、安全性、有効性に関する知識はまだ限られています。
2. Conbercept は湿式 AMD のみに承認されていますが、臨床現場では、一部の医師は conbercept の他の「適応外使用」を適用しています。 これらの「適応外使用」は、医薬品の使用説明書が通常科学研究に遅れをとっているために、世界中で共通の現象となっています。 これまでのところ、中国では医薬品の適応外使用に関する特定の法律や規制文書はありません。
3. 抗 VEGF 薬は高価で、多くの場合複数回の治療が必要です。さらに、一部の患者は薬に対する反応が乏しいか、まったく反応しません。 これは、医療資源の膨大な浪費をもたらしました。 そのため、効果の高い患者を正確に見つけ出す方法、個別化された治療レジメンを開発する方法、および現実の世界での患者の反応は、ファーマコゲノミクスおよびファーマコメタボロミクスの側面で緊急に調査する必要があります。

したがって、研究者は、黄斑血管新生疾患の治療に関するコンベルセプトの実世界研究を実施することを計画しており、重要性と緊急性があります。

科学的仮定

研究者は、現実世界でのコンベルセプトの有効性を調査するために、全国的、非侵入的、前向き、観察的、および多施設登録研究を実施することを意図していました。 そして、この研究では、コンベルセプトの薬理ゲノミクスとファーマコメタボロミクス、表現型と薬の有効性の関係を調査し、治療レジメンを最適化し、患者の経済的負担を軽減し、限られた医療資源を節約して正確な治療の目的を達成します。

バックグラウンドで提起された3つの未回答の質問に対して、研究者は次の目的を実行しました。

1. 現実の世界で血管新生黄斑病の治療における conbercept の安全性と有効性を調査します。
2. PCV および PM に対する conbercept の「適応外使用」に有効性があるかどうかを調べます。
3. 大規模なサンプル登録研究を通じて、conbercept のファーマコゲノミクスとファーマコメタボロミクスを調べます。

研究計画

プログラムのスケジュール: 合計 2 年間 (登録 1 年、経過観察 1 年) 開始時期: 2017 年 2 月 (FPFV、First Time Patient First Visit) 終了時期: 2018 年 12 月 (LPLV、最終回 Last Patient Last Visit)臨床試験報告書（CSR）：2018年12月。発行: 2019 年 6 月

これは観察研究であり、研究者は、2016 年 12 月から 2017 年 11 月の間に、黄斑血管新生疾患を治療するために conbercept の眼注射を受ける全国 40 の眼科センターから 5000 人の患者を観察および収集することを目指しています。 そして追跡観察は1年間続きます。 研究者は、研究全体を通して患者の治療計画に干渉しません。

登録時間:

V1: ベースライン（登録期間）、V2: 治療後 1 か月、V3: 3 か月、V4: 6 か月、V5: 12 か月。

データの収集と転送:

各訪問では、患者の人口統計情報、バイタルサイン、全身疾患の病歴、併用薬、眼疾患の病歴、眼の検査記録、安全性情報、および血液サンプルが収集されます。 40 の臨床センターで収集された臨床データと眼底画像データは、上海交通大学眼科読影センター データベースにアップロードされ、一緒に分析および評価されます。

統計プログラム: 統計の一般原則:

すべてのデータは記述統計と統計テストを受け、分析はベースラインと追跡データに基づいて行われます。

サンプルサイズ：

40 の病院で 5,000 人の患者を登録する予定です。 金額は、登録容量とフォローアップ率によって異なります。

安全性: 実世界での conbercept の症例数と有害事象および重篤な有害事象の割合を観察します。

考えられるバイアスと解決策:

フォローできなくなった患者（他の場所からの患者など、定期的なローカルフォローアップを受けることができないなど）：解決策1、地元の患者または当院で定期的かつ長期的なフォローアップを計画している患者に登録します。 ２、電話でフォローアップ登録。

患者のコンプライアンスが低い: 患者の輸送費にいくらかの補償を提供します。

経済状況により薬を買う余裕がない患者: 製薬会社は、この集団に対する薬の寄付に関するポリシーを持っています。

品質管理と管理:

オブジェクト データ管理: すべての登録患者がインフォームド コンセントに署名していることを確認します。 各訪問情報は、タイムリーに、正確かつ完全に記録され、電子症例報告フォーム (CRF) に入力される必要があります。 電子 CRF は、元の医療記録と一致している必要があります。 すべての有害事象、併用薬は文書化する必要があり、重篤な有害事象は 24 時間以内に関係当局に報告する必要があります。

フォローアップ管理：フォローアップは、必要な時点とルールに従って実施する必要があります。 研究者は、訪問を失う理由を見つけ出し、それらを避けるように努めるべきです。 患者が診療所に来なかった場合、研究者は電話でフォローアップする必要があります。 患者が何らかの懸念のために研究への参加を継続することを拒否した場合は、協力を継続するよう合理的に奨励することによって解釈する必要があります。