Farmakogenomisk undersøgelse af anti-VEGF-medicin til behandling af makulære neovaskulære sygdomme

Forskningsbaggrund

Makula neovaskulær sygdom, er en gruppe af sygdomme med subfoveal choroidal neovaskularisering, herunder aldersrelateret makuladegeneration (AMD), polypoid choroidal vaskulopati (PCV), patologisk nærsynethed (PM) og etc. På grund af den høje permeabilitet af umoden blodkarvæg, deraf følgende blødning og ardannelse, makulær neovaskularisering fører ofte til alvorligt synstab. Det er blevet fokus for Verdenssundhedsorganisationens årsag til forebyggelse af blindhed [1]. I øjeblikket er den vaskulære endoteliale vækstfaktor (VEGF) blevet almindeligt anerkendt som en vigtig promotor for neovaskularisering. Og en række kliniske undersøgelser i stor skala afslørede, at anti-VEGF-lægemiddel er den eneste effektive måde for makulær neovaskulær sygdom [2], Anti-VEGF-lægemiddel er blevet tildelt som et af de ti bedste videnskabelige og teknologiske fremskridt af magasinet Nature.

Conbercept er et anti-VEGF-lægemiddel udviklet uafhængigt af kinesiske forskere i de senere år, det forhindrer konkurrencedygtigt bindingen af ​​VEGF til dets receptor og hæmmer aktiveringen af ​​nedstrømsvejen og har en højere bindingsaffinitet til VEGFA end andre udbredte anti-VEGF-lægemidler. Mange multicenter dobbeltblinde tilfældigt kontrollerede undersøgelser viste, at conbercept har god effektivitet og sikkerhed til behandling af makulære neovaskulære sygdomme. I 2013 er conbercept blevet godkendt af State Food and Drug Regulatory Administration i Kina og er nu blevet meget brugt og anerkendt.

Resultater fra kliniske forsøg viste, at conberceptet har god effektivitet og sikkerhed ved behandling af makulære neovaskulære sygdomme [3], men det nøjagtige terapeutiske regime og effektiviteten i den virkelige verden skal stadig undersøges yderligere, årsagerne er som følger:

1. Effekt- og sikkerhedsdata for conbercept er indsamlet fra strenge tilfældige kontrollerede forsøg (RCT), de kan ikke fuldt ud afspejle den kliniske anvendelse af conbercept i den virkelige verden. Derfor er viden om det terapeutiske regime, sikkerhed og effekt af conbercept stadig begrænset.
2. Conbercept er kun godkendt til våd-AMD, men i klinisk praksis anvendte nogle læger anden "off-label brug" af conbercept. Denne "off-label brug" er blevet et almindeligt fænomen over hele verden, for instruktionsbogen for lægemidler halter normalt bagefter videnskabelig forskning. Der er indtil nu ingen specifik lov eller reguleringsdokument for off-label brug af lægemidler i Kina.
3. Anti-VEGF-lægemidler er dyre og kræver ofte flere behandlinger, desuden har nogle patienter dårlig eller endda ingen respons på stofferne. Dette resulterede i et enormt spild af medicinske ressourcer. Så, hvordan man nøjagtigt finder ud af de patienter, der har god respons, hvordan man udvikler individualiseret terapeutisk regime, og reaktionen fra patienter i den virkelige verden skal undersøges omgående i aspektet farmakogenomik og farmakometabolomik.

Derfor planlægger efterforskerne at udføre virkelige undersøgelser af conbercept om behandling af makulære neovaskulære sygdomme har betydning og haster.

Videnskabelige antagelser

Efterforskerne havde til hensigt at gennemføre en landsdækkende, ikke-påtrængende, prospektiv, observations- og multicenter-registreringsundersøgelse for at undersøge effektiviteten af ​​conbercept i den virkelige verden. Og denne undersøgelse vil udforske farmakogenomics og pharmacometabolomics af conbercept, relationer af fænotype og effektiviteten af ​​lægemidlet, optimere det terapeutiske regime, derefter reducere den økonomiske byrde for patienter og spare de begrænsede medicinske ressourcer for at opnå formålet med præcis behandling.

For tre ubesvarede spørgsmål stillet i baggrunden udførte forskerne følgende formål:

1. Undersøg sikkerheden og effektiviteten af ​​conbercept til behandling af neovaskulær makulær sygdom i den virkelige verden.
2. Find ud af, om "off-label brug" af conbercept på PCV og PM har god effekt.
3. Udforsk farmakogenomikken og farmakometabolomikken af ​​conbercept gennem registreringsundersøgelse med store prøver.

Forskningsplan

Programplan: I alt 2 år (1 år ved tilmelding, 1 år ved observation) Starttidspunkt: februar 2017 (FPFV, førstegangspatient første besøg) Sluttidspunkt: december 2018 (LPLV, sidste gang Sidste patient sidste besøg) Klinisk undersøgelsesrapport (CSR): december 2018; Udgivet: juni 2019

Dette er et observationsstudie, efterforskerne sigter mod at observere og indsamle 5000 patienter fra fyrre landsdækkende oftalmologiske centre, der modtager okulære injektioner af conbercept til behandling af makulære neovaskulære sygdomme i løbet af december 2016- november 2017. Og den opfølgende observation varer i et år. Efterforskerne blander sig ikke i patienternes behandlingsplan under hele forskningen.

Registreringstid:

V1: baseline (tilmeldingsperiode), V2: 1 måned efter behandling, V3: 3 måneder, V4: 6 måneder, V5: 12 måneder.

Dataindsamling og overførsel:

Ved hvert besøg indsamles patienters demografiske oplysninger, vitale tegn, anamnese med systematiske sygdomme, samtidig medicinering, øjensygdomshistorie, øjenundersøgelser, sikkerhedsoplysninger og blodprøver. Kliniske data og fundus-billeddannelsesdata indsamlet af fyrre kliniske centre vil blive uploadet til Shanghai Jiaotong University Ophthalmic Reading Centers database og derefter analyseret og evalueret sammen.

Statistikprogram: Statistiske generelle principper:

Alle data vil gennemgå beskrivende statistikker og statistiske test, analyse vil være baseret på baseline og opfølgningsdata.

Prøvestørrelse:

Planlægger at indskrive 5.000 patienter af 40 hospitaler. Beløbet vil afhænge af registreringskapaciteten og opfølgningsprocenten.

Sikkerhed: observer antallet af tilfælde og procentdelen af ​​bivirkninger og alvorlige bivirkninger af conbercept i den virkelige verden.

Mulige bias og løsninger:

Patienter, der er mistet til at følge (såsom patienter fra andre steder, kan ikke gennemgå regelmæssig lokal opfølgning): Løsning 1, tilmeld lokale patienter eller patienter, der planlægger at have regelmæssig og langvarig opfølgning på vores hospital; 2, Følg op og tilmeld dig telefonisk.

Dårlig patientoverholdelse: Tilbyd en vis kompensation for patienters transportomkostninger.

Patienter, der ikke har råd til stofferne på grund af økonomiske forhold: lægemiddel har politikker for lægemiddeldonation til denne befolkning.

Kvalitetskontrol og ledelse:

Objektdatastyring: Sørg for, at alle tilmeldte patienter har underskrevet informeret samtykke. Hver besøgsinformation skal registreres rettidigt, nøjagtigt og fuldstændigt og indtastes i den elektroniske sagsrapportformular (CRF). Den elektroniske CRF skal være i overensstemmelse med de originale lægejournaler. Alle bivirkninger, samtidig medicinering skal dokumenteres, alvorlige bivirkninger skal rapporteres til de relevante myndigheder inden for 24 timer.

Opfølgningsstyring: Opfølgning bør udføres i henhold til det krævede tidspunkt og regler. Forskere bør forsøge at finde ud af årsagerne til at miste besøg og undgå dem. Hvis patienterne undlod at komme til klinikken, bør forskerne foretage en telefonopkaldsopfølgning. Hvis patienter nægtede at fortsætte med at deltage i undersøgelsen af ​​nogle bekymringer, bør de fortolkes af rimelige opfordringer til at fortsætte samarbejdet.