Studio farmacogenomico sulla medicina anti-VEGF nel trattamento delle malattie neovascolari maculari

Contesto della ricerca

Malattia neovascolare maculare, è un gruppo di malattie con neovascolarizzazione coroidale subfoveale, tra cui la degenerazione maculare senile (AMD), la vasculopatia coroidale polipoidale (PCV), la miopia patologica (PM) e così via. A causa dell'elevata permeabilità della parete immatura dei vasi sanguigni, conseguente sanguinamento e cicatrizzazione, la neovascolarizzazione maculare spesso porta a una grave perdita della vista. È diventato il fulcro della causa di prevenzione della cecità dell'Organizzazione Mondiale della Sanità [1]. Attualmente, il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) è stato ampiamente riconosciuto come un importante promotore della neovascolarizzazione. E una serie di studi clinici su larga scala ha rivelato che il farmaco anti-VEGF è l'unico modo efficace per la malattia neovascolare maculare [2], il farmaco anti-VEGF è stato premiato come uno dei primi dieci progressi scientifici e tecnologici dalla rivista Nature.

Conbercept è un farmaco anti-VEGF sviluppato in modo indipendente da ricercatori cinesi negli ultimi anni, impedisce in modo competitivo il legame del VEGF al suo recettore e inibisce l'attivazione del percorso a valle e ha una maggiore affinità di legame con il VEGFA rispetto ad altri farmaci anti-VEGF ampiamente utilizzati. Molti studi multicentrici in doppio cieco randomizzato hanno dimostrato che conbercept ha una buona efficacia e sicurezza nel trattamento delle malattie neovascolari maculari. Nel 2013, conbercept è stato approvato dalla State Food and Drug Regulatory Administration of China e ora è stato ampiamente utilizzato e riconosciuto.

I risultati degli studi clinici hanno mostrato che il conbercept ha una buona efficacia e sicurezza nel trattamento delle malattie neovascolari maculari [3], ma l'esatto regime terapeutico e l'efficacia nel mondo reale devono ancora essere ulteriormente studiati, i motivi sono i seguenti:

1. I dati di efficacia e sicurezza di conbercept sono raccolti da rigorosi studi randomizzati controllati (RCT), non possono riflettere pienamente l'applicazione clinica di conbercept nel mondo reale. Pertanto, la conoscenza del regime terapeutico, della sicurezza e dell'efficacia di conbercept è ancora limitata.
2. Conbercept è stato approvato solo per la AMD umida, ma nella pratica clinica alcuni medici hanno applicato un altro "uso off-label" di conbercept. Questo "uso off-label" è diventato un fenomeno comune in tutto il mondo per il manuale di istruzioni dei farmaci solitamente in ritardo rispetto alle ricerche scientifiche. Finora in Cina non esiste una legge specifica o un documento normativo sull'uso off-label dei farmaci.
3. I farmaci anti-VEGF sono costosi e spesso richiedono trattamenti multipli, inoltre, alcuni pazienti hanno una scarsa o addirittura nessuna risposta ai farmaci. Ciò ha comportato un enorme spreco di risorse mediche. Quindi, come scoprire con precisione quei pazienti che hanno una buona risposta, come sviluppare un regime terapeutico individualizzato e la risposta dei pazienti nel mondo reale devono essere urgentemente studiati nell'aspetto della farmacogenomica e della farmacometabolomica.

Pertanto, il piano degli investigatori di condurre ricerche nel mondo reale di conbercept sul trattamento delle malattie neovascolari maculari ha significato e urgenza.

Presupposti scientifici

I ricercatori intendevano condurre uno studio di registrazione a livello nazionale, non intrusivo, prospettico, osservazionale e multicentrico per indagare l'efficacia di conbercept nel mondo reale. E questo studio esplorerà la farmacogenomica e la farmacometabolomica di conbercept, le relazioni del fenotipo e l'efficacia del farmaco, ottimizzerà il regime terapeutico, quindi ridurrà l'onere finanziario dei pazienti e salverà le limitate risorse mediche per raggiungere lo scopo di un trattamento accurato.

Per tre domande senza risposta sollevate in background, i ricercatori hanno realizzato i seguenti scopi:

1. Indagare sulla sicurezza e l'efficacia di conbercept nel trattamento della malattia maculare neovascolare nel mondo reale.
2. Scopri se l'"uso off-label" di conbercept su PCV e PM ha una buona efficacia.
3. Esplora la farmacogenomica e la farmacometabolomica di conbercept attraverso uno studio di registrazione su un ampio campione.

Piano di ricerca

Programma del programma: Totale 2 anni (1 anno di iscrizione, 1 anno di osservazione) Ora di inizio: febbraio 2017 (FPFV, First Time Patient First Visit) Ora di fine: dicembre 2018 (LPLV, the last time Last Patient Last Visit) Relazione sullo studio clinico (CSR): dicembre 2018; Pubblicazione: giugno 2019

Si tratta di uno studio osservazionale, i ricercatori mirano a osservare e raccogliere 5000 pazienti provenienti da quaranta centri oftalmici nazionali che ricevono iniezioni oculari di conbercept per trattare le malattie neovascolari maculari nel periodo dicembre 2016-novembre 2017. E l'osservazione di follow-up dura un anno. Gli investigatori non interferiscono con il piano di trattamento dei pazienti durante l'intera ricerca.

Orario di registrazione:

V1: basale (periodo di arruolamento), V2: 1 mese dopo il trattamento, V3: 3 mesi, V4: 6 mesi, V5: 12 mesi.

Raccolta e trasferimento dei dati:

In ogni visita vengono raccolte le informazioni demografiche dei pazienti, i segni vitali, la storia delle malattie sistematiche, i farmaci concomitanti, la storia delle malattie degli occhi, il registro degli esami oculistici, le informazioni sulla sicurezza e i campioni di sangue. I dati clinici e i dati di imaging del fondo raccolti da quaranta centri clinici saranno caricati nel database del Centro di lettura oftalmica dell'Università Jiaotong di Shanghai, quindi analizzati e valutati insieme.

Programma Statistico: Principi generali statistici:

Tutti i dati saranno sottoposti a statistiche descrittive e test statistici, l'analisi sarà basata sui dati di riferimento e di follow-up.

Misura di prova:

Piano per arruolare 5.000 pazienti da 40 ospedali. L'importo dipenderà dalla capacità di registrazione e dal tasso di follow-up.

Sicurezza: osserva il numero di casi e la percentuale di eventi avversi e gravi eventi avversi di conbercept nel mondo reale.

Possibili bias e soluzioni:

Pazienti persi al seguito (come i pazienti provenienti da altri luoghi, non possono sottoporsi a un regolare follow-up locale): Soluzione 1, arruolare pazienti locali o pazienti che intendono sottoporsi a un follow-up regolare ea lungo termine nel nostro ospedale; 2, follow-up e registrazione per telefono.

Scarsa compliance del paziente: offrire un compenso per i costi di trasporto dei pazienti.

Pazienti che non possono permettersi i farmaci a causa delle condizioni economiche: il settore farmaceutico ha politiche sulla donazione di farmaci per questa popolazione.

Controllo e gestione della qualità:

Gestione dei dati oggetto: assicurarsi che tutti i pazienti arruolati abbiano firmato il consenso informato. Le informazioni di ogni visita devono essere registrate in modo tempestivo, accurato e completo e inserite nel modulo elettronico di segnalazione dei casi (CRF). La CRF elettronica deve essere coerente con la cartella clinica originale. Tutti gli eventi avversi, i farmaci concomitanti devono essere documentati, gli eventi avversi gravi devono essere segnalati alle autorità competenti entro 24 ore.

Gestione del follow-up: il follow-up dovrebbe essere condotto secondo il momento e le regole richiesti. I ricercatori dovrebbero cercare di scoprire i motivi della perdita della visita ed evitarli. Se i pazienti non sono riusciti a venire in clinica, i ricercatori dovrebbero effettuare una telefonata di follow-up. Se i pazienti si sono rifiutati di continuare a partecipare allo studio per alcune preoccupazioni, dovrebbero essere interpretati da incoraggiamenti ragionevoli a continuare la cooperazione.