Фармакогеномное исследование анти-VEGF-препаратов при лечении макулярных неоваскулярных заболеваний

Предыстория исследования

Макулярная неоваскулярная болезнь — группа заболеваний с субфовеальной хориоидальной неоваскуляризацией, включающая возрастную макулодистрофию (ВМД), полипоидную хориоидальную васкулопатию (ПХВ), патологическую миопию (ПМ) и др. В связи с высокой проницаемостью незрелой стенки кровеносных сосудов, последующее кровотечение и рубцевание, макулярная неоваскуляризация часто приводит к тяжелой потере зрения. Всемирная организация здравоохранения стала центром профилактики слепоты [1]. В настоящее время фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) широко известен как важный стимулятор неоваскуляризации. А серия широкомасштабных клинических исследований показала, что препарат против VEGF является единственным эффективным средством для лечения неоваскулярной болезни желтого пятна [2]. Препарат против VEGF был отмечен журналом Nature как один из десяти лучших научно-технических достижений.

Конберцепт представляет собой препарат против VEGF, независимо разработанный китайскими исследователями в последние годы. Он конкурентно предотвращает связывание VEGF с его рецептором и ингибирует активацию нижестоящего пути, а также обладает более высокой аффинностью связывания с VEGFA, чем другие широко используемые препараты против VEGF. Многие многоцентровые двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования показали, что конберцепт обладает хорошей эффективностью и безопасностью при лечении макулярных неоваскулярных заболеваний. В 2013 году конберцепт был одобрен Государственным управлением по контролю за продуктами и лекарствами Китая и теперь широко используется и признается.

Результаты клинических испытаний показали, что конберцепт обладает хорошей эффективностью и безопасностью при лечении макулярных неоваскулярных заболеваний [3], но точная терапевтическая схема и эффективность в реальных условиях еще нуждаются в дальнейшем изучении по следующим причинам:

1. Данные об эффективности и безопасности конберцепта собираются в результате строгих рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ), они не могут полностью отражать клиническое применение конберцепта в реальном мире. Таким образом, знания о терапевтическом режиме, безопасности и эффективности конберцепта все еще ограничены.
2. Конберцепт был одобрен только для лечения влажной ВМД, но в клинической практике некоторые врачи применяли другое «использование не по прямому назначению» конберцепта. Такое «использование не по прямому назначению» стало обычным явлением во всем мире, поскольку инструкции к лекарствам обычно отстают от результатов научных исследований. В Китае до сих пор нет конкретного закона или нормативного документа об использовании лекарств не по прямому назначению.
3. Анти-VEGF-препараты дороги и часто требуют многократного лечения, кроме того, у некоторых пациентов наблюдается слабый или даже нулевой ответ на препараты. Это привело к огромной трате медицинских ресурсов. Итак, как точно выявить тех пациентов, у которых есть хороший ответ, как разработать индивидуальную терапевтическую схему, и ответ пациентов в реальном мире необходимо срочно исследовать в аспекте фармакогеномики и фармакометаболомики.

Таким образом, исследователи планируют провести реальные исследования концепций лечения макулярных неоваскулярных заболеваний, что имеет большое значение и актуальность.

Научные предположения

Исследователи намеревались провести общенациональное, ненавязчивое, проспективное, наблюдательное и многоцентровое регистрационное исследование для изучения эффективности конберцепта в реальном мире. И это исследование позволит изучить фармакогеномику и фармакометаболомику конберцепта, взаимосвязь фенотипа и эффективность препарата, оптимизировать терапевтический режим, затем снизить финансовое бремя пациентов и сэкономить ограниченные медицинские ресурсы для достижения цели точного лечения.

Для трех оставшихся без ответа вопросов, поднятых в фоновом режиме, исследователи преследовали следующие цели:

1. Изучите безопасность и эффективность конберцепта при лечении неоваскулярной макулярной болезни в реальных условиях.
2. Выясните, имеет ли «использование не по прямому назначению» конберцепт при PCV и PM хорошую эффективность.
3. Изучение фармакогеномики и фармакометаболомы конберцепта с помощью регистрационного исследования с большой выборкой.

План исследования

График программы: Всего 2 года (1 год при зачислении, 1 год наблюдения) Время начала: февраль 2017 г. (FPFV, первый визит пациента в первый раз) Время окончания: декабрь 2018 г. (LPLV, последний раз, последний визит пациента) Отчет о клиническом исследовании (CSR): декабрь 2018 г.; Публикация: июнь 2019 г.

Это обсервационное исследование, целью исследователей является наблюдение и сбор 5000 пациентов из сорока общенациональных офтальмологических центров, которые получают глазные инъекции конберцепта для лечения неоваскулярных заболеваний желтого пятна в период с декабря 2016 года по ноябрь 2017 года. И последующее наблюдение длится в течение одного года. Исследователи не вмешиваются в план лечения пациентов на протяжении всего исследования.

Время регистрации:

V1: исходный уровень (период регистрации), V2: 1 месяц после лечения, V3: 3 месяца, V4: 6 месяцев, V5: 12 месяцев.

Сбор и передача данных:

При каждом посещении собираются демографические данные пациентов, показатели жизнедеятельности, история систематических заболеваний, сопутствующие лекарства, история глазных заболеваний, записи осмотров глаз, информация о безопасности и образцы крови. Клинические данные и данные изображений глазного дна, собранные сорока клиническими центрами, будут загружены в базу данных Центра офтальмологического чтения Шанхайского университета Цзяотун, а затем будут проанализированы и оценены вместе.

Статистическая программа: Общие принципы статистики:

Все данные будут подвергнуты описательной статистике и статистическим тестам, анализ будет основан на исходных и последующих данных.

Размер образца:

Планируется зарегистрировать 5000 пациентов в 40 больницах. Сумма будет зависеть от пропускной способности регистрации и скорости последующих действий.

Безопасность: наблюдайте за количеством случаев и процентом побочных эффектов и серьезных побочных эффектов конберцепта в реальном мире.

Возможные предубеждения и решения:

Пациенты, выпавшие из-под наблюдения (например, пациенты из других мест, не могут проходить регулярное местное наблюдение): Решение 1, зарегистрируйте местных пациентов или пациентов, которые планируют регулярное и долгосрочное наблюдение в нашей больнице; 2, Проследите и зарегистрируйтесь по телефону.

Плохая комплаентность пациента: предложите некоторую компенсацию транспортных расходов пациентов.

Пациенты, которые не могут позволить себе лекарства из-за экономических условий: у фармацевтов есть политика пожертвования лекарств для этой группы населения.

Контроль качества и управление:

Управление данными объекта: убедитесь, что все зарегистрированные пациенты подписали информированное согласие. Информация о каждом посещении должна своевременно, точно и полностью регистрироваться и вноситься в электронную форму истории болезни (CRF). Электронная ИРК должна соответствовать оригинальным медицинским записям. Все нежелательные явления, сопутствующие лекарственные препараты должны быть задокументированы, о серьезных нежелательных явлениях следует сообщать соответствующим органам в течение 24 часов.

Последующее наблюдение: последующее наблюдение должно проводиться в соответствии с требуемым моментом времени и правилами. Исследователи должны попытаться выяснить причины потери посещения и избежать их. Если пациенты не явились в клинику, то исследователи должны сделать телефонный звонок. Если пациенты отказывались от продолжения участия в исследовании из-за каких-либо опасений, их следует интерпретировать как разумное поощрение к продолжению сотрудничества.