Farmacogenomisch onderzoek naar anti-VEGF-geneesmiddelen bij de behandeling van maculaire neovasculaire aandoeningen

Onderzoeksachtergrond

Maculaire neovasculaire ziekte, is een groep ziekten met subfoveale choroïdale neovascularisatie, waaronder leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD), polypoïdale choroïdale vasculopathie (PCV), pathologische bijziendheid (PM) en enz. Vanwege de hoge permeabiliteit van onrijpe bloedvatwand, daaruit voortvloeiende bloedingen en littekens, maculaire neovascularisatie leidt vaak tot ernstig verlies van het gezichtsvermogen. Het is de focus geworden van het doel van de Wereldgezondheidsorganisatie om blindheid te voorkomen [1]. Momenteel wordt de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) algemeen erkend als een belangrijke promotor voor neovascularisatie. En een reeks grootschalige klinische onderzoeken onthulde dat anti-VEGF-medicatie de enige effectieve manier is voor maculaire neovasculaire ziekte [2]. Anti-VEGF-medicatie is door het tijdschrift Nature bekroond als een van de top tien wetenschappelijke en technologische vooruitgang.

Conbercept is een anti-VEGF-geneesmiddel dat de afgelopen jaren onafhankelijk is ontwikkeld door Chinese onderzoekers. Het verhindert competitief de binding van VEGF aan zijn receptor en remt de activatie van de stroomafwaartse route, en heeft een hogere bindingsaffiniteit voor VEGFA dan andere veelgebruikte anti-VEGF-geneesmiddelen. Veel dubbelblinde, willekeurig gecontroleerde onderzoeken in meerdere centra toonden aan dat conbercept een goede werkzaamheid en veiligheid heeft bij de behandeling van maculaire neovasculaire aandoeningen. In 2013 is conbercept goedgekeurd door de State Food and Drug Regulatory Administration van China en wordt het nu op grote schaal gebruikt en erkend.

De resultaten van klinische onderzoeken toonden aan dat het concept een goede werkzaamheid en veiligheid heeft bij de behandeling van maculaire neovasculaire aandoeningen [3], maar het exacte therapeutische regime en de werkzaamheid in de echte wereld moeten nog verder worden bestudeerd. De redenen zijn als volgt:

1. De werkzaamheids- en veiligheidsgegevens van conbercept zijn verzameld uit rigoureuze, willekeurig gecontroleerde onderzoeken (RCT), en kunnen de klinische toepassing van conbercept in de echte wereld niet volledig weergeven. Daarom is de kennis van het therapeutisch regime, de veiligheid en werkzaamheid van concept nog steeds beperkt.
2. Conbercept is alleen goedgekeurd voor natte AMD, maar in de klinische praktijk pasten sommige artsen ander "off-label gebruik" van concept toe. Dit "off-label gebruik" is over de hele wereld een veel voorkomend fenomeen geworden, omdat de instructieboeken van medicijnen meestal achterblijven bij wetenschappelijk onderzoek. Er is tot nu toe geen specifiek wet- of regelgevingsdocument voor off-label gebruik van drugs in China.
3. Anti-VEGF-medicijnen zijn duur en vereisen vaak meerdere behandelingen, bovendien reageren sommige patiënten slecht of zelfs helemaal niet op de medicijnen. Dit resulteerde in een enorme verspilling van medische middelen. Dus, hoe nauwkeurig te achterhalen welke patiënten een goede respons hebben, hoe een geïndividualiseerd therapeutisch regime te ontwikkelen en de respons van patiënten in de echte wereld moet dringend worden onderzocht op het gebied van farmacogenomica en farmacometabolomica.

Daarom zijn de onderzoekers van plan om real-world onderzoek naar conbercept uit te voeren over de behandeling van maculaire neovasculaire aandoeningen heeft betekenis en urgentie.

Wetenschappelijke aannames

De onderzoekers waren van plan een landelijke, niet-opdringerige, prospectieve, observationele en multicenter registratiestudie uit te voeren om de werkzaamheid van concept in de echte wereld te onderzoeken. En deze studie zal de farmacogenomica en farmacometabolomics van concept, relaties van fenotype en de effectiviteit van het medicijn onderzoeken, het therapeutische regime optimaliseren, vervolgens de financiële last van patiënten verminderen en de beperkte medische middelen besparen om het doel van een nauwkeurige behandeling te bereiken.

Voor drie onbeantwoorde vragen die op de achtergrond werden opgeworpen, voerden de onderzoekers de volgende doelen uit:

1. Onderzoek de veiligheid en werkzaamheid van conbercept bij de behandeling van neovasculaire maculaire aandoeningen in de echte wereld.
2. Zoek uit of het "off-label gebruik" van concept op PCV en PM een goede werkzaamheid heeft.
3. Verken de farmacogenomica en farmacometabolomica van conbercept door middel van registratieonderzoek met grote steekproeven.

Onderzoeksplan

Programmaschema: Totaal 2 jaar (1 jaar bij inschrijving, 1 jaar bij observatie) Starttijd: februari 2017 (FPFV, First Time Patient First Visit) Eindtijd: december 2018 (LPLV, de laatste keer Last Patient Last Visit) Rapport van klinische studie (CSR): december 2018; Publicatie: juni 2019

Dit is een observationele studie, de onderzoekers streven ernaar om 5000 patiënten te observeren en te verzamelen uit veertig landelijke oogheelkundige centra die oculaire injecties met conbercept krijgen om maculaire neovasculaire aandoeningen te behandelen in de periode december 2016-november 2017. En de vervolgwaarneming duurt een jaar. De onderzoekers bemoeien zich gedurende het hele onderzoek niet met het behandelplan van de patiënt.

Registratie tijd:

V1: basislijn (registratieperiode), V2: 1 maand na behandeling, V3: 3 maanden, V4: 6 maanden, V5: 12 maanden.

Gegevensverzameling en -overdracht:

Bij elk bezoek worden de demografische informatie van de patiënt, de vitale functies, de geschiedenis van systematische ziekten, gelijktijdige medicatie, de geschiedenis van de oogziekte, het dossier van oogonderzoeken, veiligheidsinformatie en bloedmonsters verzameld. Klinische gegevens en fundusbeeldvormingsgegevens verzameld door veertig klinische centra zullen worden geüpload naar de database van het Shanghai Jiaotong University Ophthalmic Reading Center en vervolgens samen worden geanalyseerd en geëvalueerd.

Statistiekprogramma: Algemene statistische principes:

Alle gegevens ondergaan beschrijvende statistieken en statistische tests, de analyse zal gebaseerd zijn op basis- en vervolggegevens.

Steekproefgrootte:

Plan om 5.000 patiënten in te schrijven bij 40 ziekenhuizen. Het bedrag is afhankelijk van de registratiecapaciteit en het opvolgingspercentage.

Veiligheid: observeer het aantal gevallen en het percentage bijwerkingen en ernstige bijwerkingen van concept in de echte wereld.

Mogelijke bias en oplossingen:

Patiënten die niet meer te volgen zijn (zoals patiënten uit andere plaatsen, kunnen geen regelmatige lokale follow-up ondergaan): Oplossing 1, schrijf u in bij lokale patiënten of patiënten die van plan zijn een regelmatige en langdurige follow-up te krijgen in ons ziekenhuis; 2, Opvolging en telefonische registratie.

Slechte naleving van de patiënt: bied een vergoeding voor de transportkosten van de patiënt.

Patiënten die de medicijnen niet kunnen betalen vanwege economische omstandigheden: farmaceutica heeft beleid voor het doneren van medicijnen voor deze populatie.

Kwaliteitscontrole en Beheer:

Objectgegevensbeheer: Zorg ervoor dat alle ingeschreven patiënten geïnformeerde toestemming hebben ondertekend. Elke bezoekinformatie moet tijdig, nauwkeurig en volledig worden geregistreerd en ingevoerd in het elektronische casusrapportageformulier (CRF). De elektronische CRF moet consistent zijn met de originele medische dossiers. Alle bijwerkingen, gelijktijdige medicatie moet worden gedocumenteerd, ernstige bijwerkingen moeten binnen 24 uur aan de relevante autoriteiten worden gemeld.

Follow-upbeheer: follow-up moet worden uitgevoerd volgens het vereiste tijdstip en volgens de regels. Onderzoekers moeten proberen de redenen voor het verlies van bezoek te achterhalen en deze te vermijden. Als patiënten niet naar de kliniek komen, moeten de onderzoekers een telefoontje plegen. Als patiënten om bepaalde redenen weigerden om verder deel te nemen aan het onderzoek, moeten ze worden geïnterpreteerd door redelijke aanmoedigingen om de samenwerking voort te zetten.