Pharmakogenomische Studie zur Anti-VEGF-Medizin bei der Behandlung von makulären neovaskulären Erkrankungen

Forschungshintergrund

Neovaskuläre Makulaerkrankung, ist eine Gruppe von Erkrankungen mit subfovealer choroidaler Neovaskularisation, einschließlich altersbedingter Makuladegeneration (AMD), polypoidaler choroidaler Vaskulopathie (PCV), pathologischer Myopie (PM) usw. Aufgrund der hohen Permeabilität der unreifen Blutgefäßwand, daraus folgende Blutungen und Narbenbildung führen häufig zu schwerem Sehverlust. Es ist zum Schwerpunkt der Blindheitsprävention der Weltgesundheitsorganisation geworden [1]. Derzeit ist der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) weithin als ein wichtiger Promotor für die Neovaskularisation anerkannt. Und eine Reihe groß angelegter klinischer Studien ergab, dass Anti-VEGF-Medikamente der einzige wirksame Weg für neovaskuläre Makulaerkrankungen sind [2]. Das Anti-VEGF-Medikament wurde von der Zeitschrift Nature als einer der zehn besten wissenschaftlichen und technologischen Fortschritte ausgezeichnet.

Conbercept ist ein Anti-VEGF-Medikament, das in den letzten Jahren unabhängig von chinesischen Forschern entwickelt wurde. Es verhindert kompetitiv die Bindung von VEGF an seinen Rezeptor und hemmt die Aktivierung des nachgeschalteten Signalwegs und hat eine höhere Bindungsaffinität zu VEGFA als andere weit verbreitete Anti-VEGF-Medikamente. Viele multizentrische, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studien zeigten, dass Conbercept eine gute Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung von makulären neovaskulären Erkrankungen aufweist. Im Jahr 2013 wurde Conbercept von der State Food and Drug Regulatory Administration of China zugelassen und ist nun weit verbreitet und anerkannt.

Die Ergebnisse klinischer Studien zeigten, dass das Conbercept eine gute Wirksamkeit und Sicherheit bei der Behandlung von makulären neovaskulären Erkrankungen hat [3], aber das genaue therapeutische Schema und die Wirksamkeit in der realen Welt müssen noch weiter untersucht werden, die Gründe sind wie folgt:

1. Die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten von Conbercept stammen aus rigorosen randomisierten kontrollierten Studien (RCT), sie können die klinische Anwendung von Conbercept in der realen Welt nicht vollständig widerspiegeln. Daher ist das Wissen über das therapeutische Schema, die Sicherheit und die Wirksamkeit von Conbercept noch begrenzt.
2. Conbercept wurde nur für feuchte AMD zugelassen, aber in der klinischen Praxis wendeten einige Ärzte andere „off-label use“ von Conbercept an. Dieser „Off-Label-Use“ ist zu einem weltweit verbreiteten Phänomen geworden, da die Gebrauchsanweisungen von Arzneimitteln in der Regel wissenschaftlichen Untersuchungen hinterherhinken. Bisher gibt es in China kein spezifisches Gesetz oder Regulierungsdokument für den Off-Label-Use von Arzneimitteln.
3. Anti-VEGF-Medikamente sind teuer und erfordern oft mehrere Behandlungen, außerdem sprechen einige Patienten schlecht oder gar nicht auf die Medikamente an. Dies führte zu einer enormen Verschwendung medizinischer Ressourcen. Wie genau diejenigen Patienten ermittelt werden können, die gut ansprechen, wie ein individualisiertes therapeutisches Schema entwickelt werden kann und wie das Ansprechen von Patienten in der realen Welt ist, muss dringend unter dem Aspekt der Pharmakogenomik und Pharmakometabolomik untersucht werden.

Daher planen die Forscher, reale Untersuchungen von Conbercept zur Behandlung von makulären neovaskulären Erkrankungen durchzuführen, die von Bedeutung und Dringlichkeit sind.

Wissenschaftliche Annahmen

Die Forscher beabsichtigten, eine landesweite nicht-intrusive, prospektive, beobachtende und multizentrische Registrierungsstudie durchzuführen, um die Wirksamkeit von Conbercept in der realen Welt zu untersuchen. Und diese Studie wird die Pharmakogenomik und Pharmakometabolomik von Conbercept, die Beziehungen des Phänotyps und die Wirksamkeit des Medikaments untersuchen, das therapeutische Schema optimieren, dann die finanzielle Belastung der Patienten reduzieren und die begrenzten medizinischen Ressourcen sparen, um den Zweck einer genauen Behandlung zu erreichen.

Für drei unbeantwortete Fragen, die im Hintergrund aufgeworfen wurden, führten die Forscher die folgenden Zwecke aus:

1. Untersuchen Sie die Sicherheit und Wirksamkeit von Conbercept bei der Behandlung von neovaskulären Makulaerkrankungen in der realen Welt.
2. Finden Sie heraus, ob der „Off-Label-Use“ von Conbercept bei PCV und PM eine gute Wirksamkeit hat.
3. Erkunden Sie die Pharmakogenomik und Pharmakometabolomik von Conbercept durch eine großangelegte Registrierungsstudie.

Forschungsplan

Programmplan: Insgesamt 2 Jahre (1 Jahr bei Einschreibung, 1 Jahr bei Beobachtung) Startzeit: Februar 2017 (FPFV, First Time Patient First Visit) Endzeit: Dezember 2018 (LPLV, das letzte Mal Last Patient Last Visit) Klinischer Studienbericht (CSR): Dezember 2018; Veröffentlichung: Juni 2019

Dies ist eine Beobachtungsstudie, die Forscher zielen darauf ab, 5000 Patienten aus vierzig landesweiten Augenzentren zu beobachten und zu sammeln, die von Dezember 2016 bis November 2017 Conbercept-Injektionen zur Behandlung von makulären neovaskulären Erkrankungen erhalten. Und die Nachbeobachtung dauert ein Jahr. Die Ermittler greifen während der gesamten Untersuchung nicht in den Behandlungsplan der Patienten ein.

Anmeldezeit:

V1: Baseline (Einschreibungszeitraum), V2: 1 Monat nach Behandlung, V3: 3 Monate, V4: 6 Monate, V5: 12 Monate.

Datenerhebung und -weitergabe:

Bei jedem Besuch werden die demografischen Daten der Patienten, Vitalzeichen, Vorgeschichte systematischer Erkrankungen, Begleitmedikation, Vorgeschichte von Augenkrankheiten, Aufzeichnungen über Augenuntersuchungen, Sicherheitsinformationen und Blutproben gesammelt. Klinische Daten und Fundus-Bildgebungsdaten, die von vierzig klinischen Zentren gesammelt wurden, werden in die Datenbank des Ophthalmic Reading Center der Jiaotong University in Shanghai hochgeladen und dann gemeinsam analysiert und ausgewertet.

Statistikprogramm: Statistische allgemeine Grundsätze:

Alle Daten werden deskriptiven Statistiken und statistischen Tests unterzogen. Die Analyse basiert auf Ausgangs- und Folgedaten.

Probengröße:

Planen Sie die Aufnahme von 5.000 Patienten in 40 Krankenhäusern. Die Höhe hängt von der Registrierungskapazität und der Follow-up-Rate ab.

Sicherheit: Beobachten Sie die Anzahl der Fälle und den Prozentsatz unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse von Conbercept in der realen Welt.

Mögliche Verzerrungen und Lösungen:

Patienten, die keine Nachsorge mehr haben (z. B. Patienten aus anderen Orten, können sich keiner regelmäßigen lokalen Nachsorge unterziehen): Lösung 1, Aufnahme von lokalen Patienten oder Patienten, die eine regelmäßige und langfristige Nachsorge in unserem Krankenhaus planen; 2, Follow-up und Anmeldung per Telefon.

Schlechte Patienten-Compliance: Bieten Sie eine gewisse Entschädigung für die Transportkosten der Patienten an.

Patienten, die sich die Medikamente aus wirtschaftlichen Gründen nicht leisten können: Pharma hat Richtlinien zur Medikamentenspende für diese Bevölkerungsgruppe.

Qualitätskontrolle und Management:

Objektdatenmanagement: Stellen Sie sicher, dass alle eingeschriebenen Patienten eine Einverständniserklärung unterschrieben haben. Alle Besuchsinformationen sollten rechtzeitig, genau und vollständig aufgezeichnet und in das elektronische Fallberichtsformular (CRF) eingegeben werden. Das elektronische CRF sollte mit den ursprünglichen Krankenakten übereinstimmen. Alle unerwünschten Ereignisse, Begleitmedikationen sollten dokumentiert werden, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sollten den zuständigen Behörden innerhalb von 24 Stunden gemeldet werden.

Follow-up-Management: Follow-up sollte gemäß dem erforderlichen Zeitpunkt und den erforderlichen Regeln durchgeführt werden. Forscher sollten versuchen, die Gründe für den Verlust von Besuchen herauszufinden und sie zu vermeiden. Wenn die Patienten nicht in die Klinik kamen, sollten die Forscher einen Telefonanruf zur Nachverfolgung tätigen. Wenn sich Patienten aus bestimmten Gründen weigerten, an der Studie teilzunehmen, sollten sie durch angemessene Ermutigung zur Fortsetzung der Zusammenarbeit interpretiert werden.