Étude pharmacogénomique sur les médicaments anti-VEGF dans le traitement des maladies néovasculaires maculaires

Fond de recherche

La maladie néovasculaire maculaire est un groupe de maladies avec néovascularisation choroïdienne sous-fovéale, y compris la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA), la vasculopathie choroïdienne polypoïde (PCV), la myopie pathologique (PM) et etc. En raison de la haute perméabilité de la paroi immature des vaisseaux sanguins, des saignements et des cicatrices conséquents, la néovascularisation maculaire conduit souvent à une perte de vision sévère. Elle est devenue le centre de la cause de prévention de la cécité de l'Organisation mondiale de la santé [1]. Actuellement, le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) est largement reconnu comme un important promoteur de la néovascularisation. Et une série d'études cliniques à grande échelle a révélé que le médicament anti-VEGF est le seul moyen efficace pour la maladie néovasculaire maculaire [2]. Le médicament anti-VEGF a été récompensé comme l'un des dix meilleurs progrès scientifiques et technologiques par le magazine Nature.

Conbercept est un médicament anti-VEGF développé indépendamment par des chercheurs chinois ces dernières années, il empêche de manière compétitive la liaison du VEGF à son récepteur et inhibe l'activation de la voie en aval, et a une affinité de liaison plus élevée pour le VEGFA que les autres médicaments anti-VEGF largement utilisés. De nombreuses études contrôlées aléatoires multicentriques en double aveugle ont montré que le conbercept a une bonne efficacité et une bonne sécurité dans le traitement des maladies néovasculaires maculaires. En 2013, le concept a été approuvé par l'Administration nationale de réglementation des aliments et des médicaments de Chine et est maintenant largement utilisé et reconnu.

Les résultats des essais cliniques ont montré que le conbercept a une bonne efficacité et innocuité dans le traitement des maladies néovasculaires maculaires [3], mais le schéma thérapeutique exact et l'efficacité dans le monde réel doivent encore être étudiés plus avant, les raisons sont les suivantes :

1. Les données d'efficacité et de sécurité du conbercept sont recueillies à partir d'essais contrôlés aléatoires rigoureux (RCT), elles ne peuvent pas refléter pleinement l'application clinique du conbercept dans le monde réel. Par conséquent, les connaissances sur le schéma thérapeutique, la sécurité et l'efficacité du concercept sont encore limitées.
2. Conbercept a été approuvé pour la DMLA humide uniquement, mais dans la pratique clinique, certains médecins ont appliqué d'autres "utilisations hors AMM" de conbercept. Ces « utilisations hors AMM » sont devenues un phénomène courant dans le monde entier car le mode d'emploi des médicaments est généralement en retard sur les recherches scientifiques. Il n'y a pas de loi ou de document réglementaire spécifique sur l'utilisation hors AMM des médicaments en Chine jusqu'à présent.
3. Les médicaments anti-VEGF sont coûteux et nécessitent souvent plusieurs traitements. De plus, certains patients ont une réponse médiocre, voire aucune, aux médicaments. Cela a entraîné un énorme gaspillage de ressources médicales. Ainsi, comment trouver avec précision les patients qui ont une bonne réponse, comment développer un régime thérapeutique individualisé et la réponse des patients dans le monde réel doivent être étudiés de toute urgence sous l'aspect de la pharmacogénomique et de la pharmacométabolomique.

Par conséquent, les chercheurs prévoient de mener des recherches dans le monde réel sur le concept de traitement des maladies néovasculaires maculaires revêtant une importance et une urgence.

Hypothèses scientifiques

Les enquêteurs avaient l'intention de mener une étude d'enregistrement nationale, non intrusive, prospective, observationnelle et multicentrique pour étudier l'efficacité du conbercept dans le monde réel. Et cette étude explorera la pharmacogénomique et la pharmacométabolomique du conbercept, les relations entre le phénotype et l'efficacité du médicament, optimisera le schéma thérapeutique, puis réduira le fardeau financier des patients et économisera les ressources médicales limitées pour atteindre l'objectif d'un traitement précis.

Pour trois questions sans réponse soulevées en arrière-plan, les chercheurs ont réalisé les objectifs suivants :

1. Étudiez l'innocuité et l'efficacité du conbercept dans le traitement de la maladie maculaire néovasculaire dans le monde réel.
2. Découvrez si "l'utilisation hors AMM" de conbercept sur PCV et PM a une bonne efficacité.
3. Explorez la pharmacogénomique et la pharmacométabolomique du conbercept grâce à une étude d'enregistrement sur de grands échantillons.

Plan de recherche

Calendrier du programme : 2 ans au total (1 an à l'inscription, 1 an à l'observation) Heure de début : février 2017 (FPFV, First Time Patient First Visit) Heure de fin : décembre 2018 (LPLV, la dernière fois Last Patient Last Visit) Rapport d'étude clinique (CSR) : décembre 2018 ; Publication : juin 2019

Il s'agit d'une étude observationnelle, les chercheurs visent à observer et à collecter 5000 patients de quarante centres ophtalmiques nationaux qui reçoivent des injections oculaires de conbercept pour traiter les maladies néovasculaires maculaires de décembre 2016 à novembre 2017. Et l'observation de suivi dure un an. Les enquêteurs n'interfèrent pas avec le plan de traitement des patients pendant toute la durée de la recherche.

Heure d'inscription :

V1 : ligne de base (période d'inscription), V2 : 1 mois après le traitement, V3 : 3 mois, V4 : 6 mois, V5 : 12 mois.

Collecte et transfert de données :

Lors de chaque visite, les informations démographiques des patients, les signes vitaux, les antécédents de maladies systématiques, les médicaments concomitants, les antécédents de maladies oculaires, le dossier des examens de la vue, les informations de sécurité et les échantillons de sang sont collectés. Les données cliniques et les données d'imagerie du fond d'œil collectées par quarante centres cliniques seront téléchargées dans la base de données du Centre de lecture ophtalmique de l'Université Jiaotong de Shanghai, puis analysées et évaluées ensemble.

Programme statistique : Principes généraux statistiques :

Toutes les données seront soumises à des statistiques descriptives et à des tests statistiques, l'analyse sera basée sur des données de référence et de suivi.

Taille de l'échantillon:

Prévoyez d'inscrire 5 000 patients dans 40 hôpitaux. Le montant dépendra de la capacité d'inscription et du taux de suivi.

Sécurité : observez le nombre de cas et le pourcentage d'événements indésirables et d'événements indésirables graves de conbercept dans le monde réel.

Biais possibles et solutions :

Patients perdus de vue (tels que les patients d'autres endroits, ne pouvant pas bénéficier d'un suivi local régulier) : Solution 1, inscrire des patients locaux ou des patients qui envisagent d'avoir un suivi régulier et à long terme dans notre hôpital ; 2, Suivi et inscription par téléphone.

Mauvaise observance du patient : offrez une compensation pour les frais de transport des patients.

Patients qui n'ont pas les moyens d'acheter les médicaments en raison de la conjoncture économique : le secteur pharmaceutique a des politiques de don de médicaments pour cette population.

Contrôle et gestion de la qualité :

Gestion des données d'objet : assurez-vous que tous les patients inscrits ont signé un consentement éclairé. Chaque information de visite doit être enregistrée en temps opportun, de manière précise et complète et saisie dans le formulaire de rapport de cas électronique (CRF). Le CRF électronique doit être cohérent avec les dossiers médicaux originaux. Tous les événements indésirables, les médicaments concomitants doivent être documentés, les événements indésirables graves doivent être signalés aux autorités compétentes dans les 24 heures.

Gestion du suivi : le suivi doit être effectué conformément au moment et aux règles requis. Les chercheurs devraient essayer de découvrir les raisons de la perte de visite et de les éviter. Si les patients ne se présentent pas à la clinique, les chercheurs doivent faire un suivi téléphonique. Si les patients refusaient de continuer à participer à l'étude pour certaines inquiétudes, ils devraient être interprétés comme des encouragements raisonnables à poursuivre la coopération.