Estudio farmacogenómico de medicamentos anti-VEGF en el tratamiento de enfermedades neovasculares maculares

Antecedentes de la investigación

La enfermedad neovascular macular es un grupo de enfermedades con neovascularización coroidea subfoveal, que incluye degeneración macular relacionada con la edad (AMD), vasculopatía coroidea polipoidea (PCV), miopía patológica (PM), etc. Debido a la alta permeabilidad de la pared de los vasos sanguíneos inmaduros, el consiguiente sangrado y cicatrización, la neovascularización macular a menudo conduce a una pérdida grave de la visión. Se ha convertido en el centro de la causa de prevención de la ceguera de la Organización Mundial de la Salud [1]. Actualmente, el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) ha sido ampliamente reconocido como un importante promotor de la neovascularización. Y una serie de estudios clínicos a gran escala revelaron que el fármaco anti-VEGF es la única forma eficaz para la enfermedad neovascular macular [2]. El fármaco anti-VEGF ha sido galardonado como uno de los diez mejores avances científicos y tecnológicos por la revista Nature.

Conbercept es un fármaco anti-VEGF desarrollado de forma independiente por investigadores chinos en los últimos años. Previene de manera competitiva la unión de VEGF a su receptor e inhibe la activación de la vía descendente, y tiene una mayor afinidad de unión a VEGFA que otros fármacos anti-VEGF ampliamente utilizados. Muchos estudios controlados aleatorios doble ciego multicéntricos mostraron que conbercept tiene buena eficacia y seguridad en el tratamiento de enfermedades neovasculares maculares. En 2013, conbercept fue aprobado por la Administración Estatal de Regulación de Alimentos y Medicamentos de China y ahora ha sido ampliamente utilizado y reconocido.

Los resultados de los ensayos clínicos mostraron que el conbercept tiene una buena eficacia y seguridad en el tratamiento de enfermedades neovasculares maculares [3], pero el régimen terapéutico exacto y la eficacia en el mundo real aún deben estudiarse más a fondo, las razones son las siguientes:

1. Los datos de eficacia y seguridad de conbercept se recopilan de rigurosos ensayos controlados aleatorios (RCT), no pueden reflejar completamente la aplicación clínica de conbercept en el mundo real. Por lo tanto, el conocimiento del régimen terapéutico, seguridad y eficacia de conbercept es aún limitado.
2. Conbercept ha sido aprobado solo para AMD húmedo, pero en la práctica clínica, algunos médicos aplicaron otro "uso no indicado en la etiqueta" de conbercept. Este "uso fuera de etiqueta" se ha convertido en un fenómeno común en todo el mundo, ya que el libro de instrucciones de las drogas generalmente va a la zaga de las investigaciones científicas. No existe una ley o documento regulatorio específico sobre el uso no autorizado de medicamentos en China hasta ahora.
3. Los medicamentos anti-VEGF son costosos y, a menudo, requieren múltiples tratamientos, además, algunos pacientes tienen una respuesta deficiente o incluso nula a los medicamentos. Esto resultó en un enorme desperdicio de recursos médicos. Por lo tanto, es necesario investigar con urgencia en el aspecto de la farmacogenómica y la farmacometabolómica cómo descubrir con precisión a los pacientes que tienen una buena respuesta, cómo desarrollar un régimen terapéutico individualizado y la respuesta de los pacientes en el mundo real.

Por lo tanto, el plan de los investigadores para llevar a cabo investigaciones del mundo real de conbercept en el tratamiento de enfermedades neovasculares maculares tiene importancia y urgencia.

suposiciones científicas

Los investigadores tenían la intención de realizar un estudio de registro multicéntrico, observacional, prospectivo, no intrusivo a nivel nacional para investigar la eficacia de conbercept en el mundo real. Y este estudio explorará la farmacogenómica y la farmacometabolómica de conbercept, las relaciones del fenotipo y la eficacia del fármaco, optimizará el régimen terapéutico, luego reducirá la carga financiera de los pacientes y ahorrará los recursos médicos limitados para lograr el propósito de un tratamiento preciso.

Para tres preguntas sin respuesta planteadas en el fondo, los investigadores llevaron a cabo los siguientes propósitos:

1. Investigar la seguridad y eficacia de conbercept en el tratamiento de la enfermedad macular neovascular en el mundo real.
2. Averigüe si el "uso fuera de etiqueta" de conbercept en PCV y PM tiene buena eficacia.
3. Explore la farmacogenómica y la farmacometabolómica de conbercept a través de un estudio de registro de muestras grandes.

Plan de investigación

Cronograma del programa: Total de 2 años (1 año de inscripción, 1 año de observación) Hora de inicio: febrero de 2017 (FPFV, primera visita del paciente por primera vez) Hora de finalización: diciembre de 2018 (LPLV, última visita del último paciente) Informe de estudio clínico (CSR): diciembre de 2018; Publicación: junio de 2019

Este es un estudio observacional, los investigadores tienen como objetivo observar y recopilar 5000 pacientes de cuarenta centros oftalmológicos a nivel nacional que reciben inyecciones oculares de conbercept para tratar enfermedades neovasculares maculares durante diciembre de 2016 a noviembre de 2017. Y la observación de seguimiento dura un año. Los investigadores no interfieren en el plan de tratamiento de los pacientes durante toda la investigación.

Hora de registro:

V1: línea de base (período de inscripción), V2: 1 mes después del tratamiento, V3: 3 meses, V4: 6 meses, V5: 12 meses.

Recopilación y transferencia de datos:

En cada visita se recolecta información demográfica de los pacientes, signos vitales, antecedentes de enfermedades sistemáticas, medicación concomitante, antecedentes de enfermedades oculares, registro de exámenes oculares, información de seguridad y muestras de sangre. Los datos clínicos y los datos de imágenes del fondo de ojo recopilados por cuarenta centros clínicos se cargarán en la base de datos del Centro de lectura oftálmica de la Universidad Jiaotong de Shanghai y luego se analizarán y evaluarán juntos.

Programa de Estadística: Principios generales estadísticos:

Todos los datos se someterán a estadísticas descriptivas y pruebas estadísticas, el análisis se basará en datos de referencia y de seguimiento.

Tamaño de la muestra:

Plan para inscribir a 5.000 pacientes por 40 hospitales. El monto dependerá de la capacidad de registro y tasa de seguimiento.

Seguridad: observe el número de casos y el porcentaje de eventos adversos y eventos adversos severos de conbercept en el mundo real.

Posibles sesgos y soluciones:

Pacientes perdidos para seguir (como pacientes de otros lugares, no pueden someterse a un seguimiento local regular): Solución 1, inscribir a pacientes locales o pacientes que planean tener un seguimiento regular y a largo plazo en nuestro hospital; 2, Seguimiento y registro por teléfono.

Cumplimiento deficiente del paciente: ofrezca alguna compensación por los costos de transporte de los pacientes.

Pacientes que no pueden costear los medicamentos por condiciones económicas: la farmacéutica tiene políticas de donación de medicamentos para esta población.

Gestión y control de calidad:

Gestión de datos de objetos: asegúrese de que todos los pacientes inscritos hayan firmado el consentimiento informado. La información de cada visita debe registrarse de manera oportuna, precisa y completa e ingresarse en el formulario electrónico de informe de caso (CRF). El CRF electrónico debe ser consistente con los registros médicos originales. Todos los eventos adversos, los medicamentos concomitantes deben documentarse, los eventos adversos graves deben informarse a las autoridades pertinentes dentro de las 24 horas.

Gestión del seguimiento: el seguimiento debe realizarse de acuerdo con el momento y las reglas requeridos. Los investigadores deben tratar de averiguar las razones de la pérdida de visitas y evitarlas. Si los pacientes no acuden a la clínica, los investigadores deben realizar una llamada telefónica de seguimiento. Si los pacientes se negaron a continuar participando en el estudio por algunas inquietudes, deben interpretarse como estímulos razonables para continuar con la cooperación.