抗VEGF药物治疗黄斑新生血管病的药物基因组学研究

研究背景

黄斑新生血管病，是一组以中心凹下脉络膜新生血管为特征的疾病，包括年龄相关性黄斑变性（AMD）、息肉状脉络膜血管病变（PCV）、病理性近视（PM）等。由于未成熟血管壁的高通透性，随之而来的出血和疤痕形成，黄斑部新生血管通常会导致严重的视力丧失。 已成为世界卫生组织防盲事业的重点[1]。 目前，血管内皮生长因子（VEGF）已被广泛认为是新生血管形成的重要促进剂。 并且一系列大规模临床研究表明，抗VEGF药物是治疗黄斑新生血管病的唯一有效方法[2]，抗VEGF药物被Nature杂志评为十大科技进步之一。

康柏西普是近年来我国科研人员自主研发的抗VEGF药物，竞争性阻止VEGF与其受体结合，抑制下游通路激活，与VEGFA的结合亲和力高于其他广泛应用的抗VEGF药物。 多项多中心双盲随机对照研究表明，康柏西普治疗黄斑新生血管疾病具有良好的疗效和安全性。 2013年，康柏西普获得国家食品药品监督管理总局批准，现已得到广泛应用和认可。

临床试验结果表明，康柏西普治疗黄斑新生血管病具有良好的疗效和安全性[3]，但确切的治疗方案和真实世界的疗效仍有待进一步研究，原因如下：

1. 康柏西普的疗效和安全性数据来源于严格的随机对照试验（RCT），不能完全反映康柏西普在现实世界中的临床应用。 因此，对康柏西普的治疗方案、安全性和有效性的了解仍然有限。
2. 康柏西普仅被批准用于湿性 AMD，但在临床实践中，一些医生应用了康柏西普的其他“标签外用途”。 这些“超说明书使用”已成为世界范围内的普遍现象，因为药品说明书往往滞后于科学研究。 我国目前尚无针对药品超说明书使用的具体法律法规文件。
3. 抗VEGF药物价格昂贵，往往需要多次治疗，而且部分患者对药物反应不佳甚至无反应。 这造成了医疗资源的巨大浪费。 因此，如何准确找出反应良好的患者，制定个体化治疗方案，以及现实世界中患者的反应，亟待药物基因组学、药物代谢组学等方面的研究。

因此，研究者计划开展康柏西普治疗黄斑新生血管疾病的真实世界研究具有重要意义和紧迫性。

科学假设

研究人员打算进行一项全国性、非侵入性、前瞻性、观察性和多中心注册研究，以调查康柏西普在现实世界中的疗效。 本研究将探讨康柏西普的药物基因组学和药物代谢组学、表型与药物疗效的关系，优化治疗方案，减轻患者的经济负担，节省有限的医疗资源，达到精准治疗的目的。

针对背景提出的三个悬而未决的问题，研究人员进行了以下目的：

1. 研究康柏西普在现实世界中治疗新生血管性黄斑病的安全性和有效性。
2. 了解康柏西普“超说明书使用”对 PCV 和 PM 是否有良好疗效。
3. 通过大样本注册研究探索康柏西普的药物基因组学和药物代谢组学。

研究计划

计划时间：共2年（入组1年，观察1年） 开始时间：2017年2月（FPFV，First Time Patient First Visit）结束时间：2018年12月（LPLV，最后一次Last Patient Last Visit）临床研究报告（CSR）：2018年12月；发布时间：2019 年 6 月

这是一项观察性研究，研究者旨在观察和收集2016年12月至2017年11月期间来自全国40个眼科中心接受康柏西普眼部注射治疗黄斑新生血管疾病的5000名患者。 跟踪观察持续一年。 研究者在整个研究过程中不干预患者的治疗计划。

报名时间：

V1：基线（登记期），V2：治疗后 1 个月，V3：3 个月，V4：6 个月，V5：12 个月。

数据收集和传输：

每次就诊时，收集患者的人口统计信息、生命体征、系统性疾病史、合并用药、眼病史、眼科检查记录、安全信息和血样。 40家临床中心采集的临床数据和眼底影像数据将上传至上海交通大学眼科阅片中心数据库，共同进行分析评价。

统计程序：统计一般原则：

所有数据将进行描述性统计和统计检验，分析将基于基线和随访数据。

样本量：

计划由40家医院招募5000名患者。 金额将取决于注册容量和跟进率。

安全性：观察康柏西普在现实世界中的病例数和不良事件及严重不良事件的百分比。

可能的偏差和解决方案：

失访患者（如外地患者，无法在当地定期随访）： 解决方案1、纳入本地患者或计划在我院定期长期随访的患者； 2、电话跟进报名。

患者依从性差：为患者的交通费用提供一些补偿。

因经济条件买不起药的患者：药厂有针对该人群的赠药政策。

质量控制与管理：

对象数据管理：确保所有登记的患者都签署了知情同意书。 应及时、准确、完整地记录每次就诊信息，并录入电子病例报告表（CRF）。 电子CRF应与原始病历一致。 所有不良事件、合并用药均应记录在案，严重不良事件应在 24 小时内报告给有关当局。

随访管理：按规定的时间点和规则进行随访。 研究人员应设法找出失去访问的原因并加以避免。 如果患者未能前来就诊，则研究人员应进行电话随访。 如果患者因某些顾虑拒绝继续参与研究，应解释为合理鼓励继续合作。