Farmakogenominen tutkimus anti-VEGF-lääketieteestä silmänpohjan neovaskulaaristen sairauksien hoidossa

Tutkimuksen tausta

Makulaarinen uudissuonitauti on ryhmä sairauksia, joihin liittyy subfoveaalinen suonikalvon uudissuonittuminen, mukaan lukien ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma (AMD), polypoidaalinen suonikalvon vaskulopatia (PCV), patologinen likinäköisyys (PM) jne. Epäkypsän verisuonen seinämän korkean läpäisevyyden vuoksi, tästä johtuva verenvuoto ja arpeutuminen, makulan uudissuonittuminen johtaa usein vakavaan näön menetykseen. Siitä on tullut Maailman terveysjärjestön sokeutta ehkäisevän syyn painopiste [1]. Tällä hetkellä verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF) on laajalti tunnustettu tärkeäksi uudissuonittumisen promoottoriksi. Ja sarja laajamittaisia ​​kliinisiä tutkimuksia paljasti, että anti-VEGF-lääke on ainoa tehokas tapa silmänpohjan uudissuonitautiin [2]. Anti-VEGF-lääke on palkittu Nature-lehden kymmenen parhaan tieteellisen ja teknologisen edistyksen joukossa.

Conbercept on kiinalaisten tutkijoiden viime vuosina itsenäisesti kehittämä anti-VEGF-lääke, joka estää kilpailukykyisesti VEGF:n sitoutumisen reseptoriinsa ja estää myöhemmän polun aktivaatiota, ja sillä on suurempi sitoutumisaffiniteetti VEGFA:han kuin muilla laajalti käytetyillä anti-VEGF-lääkkeillä. Monet monikeskuskaksoissokkoutetut satunnaiskontrolloidut tutkimukset osoittivat, että konberseptilla on hyvä teho ja turvallisuus silmänpohjan uudissuonitautien hoidossa. Vuonna 2013 Kiinan elintarvike- ja lääkevalvontaviranomainen hyväksyi conberceptin, ja nyt se on laajalti käytetty ja tunnustettu.

Kliiniset tutkimustulokset osoittivat, että konberseptilla on hyvä teho ja turvallisuus makulaaristen neovaskulaaristen sairauksien hoidossa [3], mutta tarkkaa hoito-ohjelmaa ja tehoa todellisessa maailmassa on vielä tutkittava, syyt ovat seuraavat:

1. Konberseptin tehoa ja turvallisuutta koskevat tiedot on kerätty tiukoista satunnaiskontrolloiduista tutkimuksista (RCT), joten se ei voi täysin kuvastaa konberseptin kliinistä käyttöä todellisessa maailmassa. Siksi tieto konberseptin hoito-ohjelmasta, turvallisuudesta ja tehosta on edelleen rajallinen.
2. Conbercept on hyväksytty vain kostealle AMD:lle, mutta kliinisessä käytännössä jotkut lääkärit käyttivät muuta konberseptin "off-label -käyttöä". Nämä "off-label-käytöt" ovat yleistyneet kaikkialla maailmassa, sillä huumeiden ohjekirja jää yleensä tieteellisten tutkimusten jälkeen. Kiinassa ei ole toistaiseksi erityistä lakia tai säädösasiakirjaa huumeiden käytöstä poikkeavalla lääkkeellä.
3. Anti-VEGF-lääkkeet ovat kalliita ja vaativat usein useita hoitoja, lisäksi joillakin potilailla vaste lääkkeisiin on huono tai ei ollenkaan. Tämä johti valtavaan lääketieteellisten resurssien tuhlaukseen. Joten kuinka tarkasti selvittää ne potilaat, joilla on hyvä vaste, kuinka kehittää yksilöllinen hoito-ohjelma ja potilaiden vaste todellisessa maailmassa, on kiireesti tutkittava farmakogenomiikan ja farmakometabolomiikan näkökulmasta.

Siksi tutkijoiden aikomuksena on tehdä todellisia konberseptitutkimuksia silmänpohjan uudissuonitautien hoidossa on merkitystä ja kiireellistä.

Tieteelliset oletukset

Tutkijat aikoivat tehdä valtakunnallisen, ei-tunkeilevan, prospektiivisen, havainnoivan ja monikeskusrekisteröintitutkimuksen tutkiakseen konberseptin tehoa todellisessa maailmassa. Ja tässä tutkimuksessa tutkitaan konberseptin farmakogenomiikkaa ja farmakometabolomiikkaa, fenotyyppisuhteita ja lääkkeen tehokkuutta, optimoidaan hoito-ohjelma, vähennetään sitten potilaiden taloudellista taakkaa ja säästetään rajalliset lääketieteelliset resurssit tarkan hoidon tavoitteen saavuttamiseksi.

Kolmen taustalla nousseen vastaamattomaan kysymykseen tutkijat suorittivat seuraavat tarkoitukset:

1. Tutki konberseptin turvallisuutta ja tehoa uudissuonitaudin hoidossa todellisessa maailmassa.
2. Selvitä, onko konberseptin "off-label-käytöllä" PCV:ssä ja PM:ssä hyvää tehoa.
3. Tutustu konberseptin farmakogenomiikkaan ja farmakometabolomiikkaan laajan otoksen rekisteröintitutkimuksen avulla.

Tutkimussuunnitelma

Ohjelman aikataulu: Yhteensä 2 vuotta (1 vuosi ilmoittautuessa, 1 vuosi tarkkailussa) Alkamisaika: helmikuu 2017 (FPFV, ensimmäinen potilaskerta, ensimmäinen käynti) Päättymisaika: joulukuu 2018 (LPLV, viimeinen kerta, kun potilas on viimeinen käynti) Kliinisen tutkimuksen raportti (CSR): joulukuu 2018; Julkaistu: kesäkuussa 2019

Tämä on havainnointitutkimus, jossa tutkijat pyrkivät tarkkailemaan ja keräämään 5000 potilasta neljästäkymmenestä valtakunnallisesta silmäkeskuksesta, jotka saavat silmäinjektiota silmänpohjan neovaskulaaristen sairauksien hoitamiseksi joulukuun 2016 ja marraskuun 2017 välisenä aikana. Ja seurantahavainnointi kestää vuoden. Tutkijat eivät puutu potilaiden hoitosuunnitelmaan koko tutkimuksen ajan.

Ilmoittautumisaika:

V1: lähtötaso (ilmoittautumisaika), V2: 1 kuukausi hoidon jälkeen, V3: 3 kuukautta, V4: 6 kuukautta, V5: 12 kuukautta.

Tiedon kerääminen ja siirto:

Jokaisella käynnillä kerätään potilaiden demografiset tiedot, elintoiminnot, systemaattiset sairaudet, samanaikainen lääkitys, silmäsairaushistoria, näöntarkastuskertomus, turvallisuustiedot ja verinäytteitä. Neljänkymmenen kliinisen keskuksen keräämät kliiniset tiedot ja silmänpohjan kuvantamistiedot ladataan Shanghai Jiaotong University oftalmic Reading Center -tietokantaan, minkä jälkeen ne analysoidaan ja arvioidaan yhdessä.

Tilasto-ohjelma: Tilastoinnin yleiset periaatteet:

Kaikille tiedoille tehdään kuvaavat tilastot ja tilastolliset testit, analyysi perustuu lähtö- ja seurantatietoihin.

Otoskoko:

Suunnitelmissa on rekisteröidä 5 000 potilasta 40 sairaalaan. Summa riippuu rekisteröintikapasiteetista ja seurantamäärästä.

Turvallisuus: tarkkaile tapausten lukumäärää ja haitallisten tapahtumien ja vakavien haittatapahtumien prosenttiosuutta conberceptissa todellisessa maailmassa.

Mahdollinen harha ja ratkaisut:

Potilaat, joita ei voida seurata (kuten potilaat muualta, eivät voi käydä säännöllisesti paikallisessa seurannassa): Ratkaisu 1, ilmoittaudu paikallisille potilaille tai potilaille, jotka suunnittelevat säännöllistä ja pitkäaikaista seurantaa sairaalassamme; 2, Seuraa ja rekisteröidy puhelimitse.

Potilaan huono hoitomyöntyvyys: tarjoa jonkin verran korvausta potilaiden kuljetuskustannuksista.

Potilaat, joilla ei ole varaa lääkkeisiin taloudellisten olosuhteiden vuoksi: lääkkeillä on tälle väestölle lääkkeiden luovuttamista koskevat periaatteet.

Laadunvalvonta ja -hallinta:

Objektitietojen hallinta: Varmista, että kaikki ilmoittautuneet potilaat ovat allekirjoittaneet tietoon perustuvan suostumuksen. Jokaisen vierailun tiedot tulee tallentaa oikea-aikaisesti, tarkasti ja täydellisesti ja syöttää sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen (CRF). Elektronisen CRF:n tulee olla yhdenmukainen alkuperäisten sairauskertomusten kanssa. Kaikki haittatapahtumat, samanaikaiset lääkkeet on dokumentoitava ja vakavat haittatapahtumat tulee raportoida asianomaisille viranomaisille 24 tunnin kuluessa.

Seurannan hallinta: seuranta tulee suorittaa vaaditun ajankohdan ja sääntöjen mukaisesti. Tutkijoiden tulee yrittää selvittää syyt vierailun menettämiseen ja välttää niitä. Jos potilaat eivät saapuneet klinikalle, tutkijoiden tulee soittaa puhelimitse. Jos potilaat kieltäytyivät jatkamasta tutkimukseen osallistumista joidenkin huolenaiheiden vuoksi, heitä tulisi tulkita kohtuullisin rohkaisein jatkamaan yhteistyötä.